新型高選擇高活性激酶抑制劑有望成為廣譜抗腫瘤靶向藥

　　記者從中科院合肥物質科學研究院獲悉，該院強磁場科學中心劉青松研究員和劉靜研究員課題組在CDK家族激酶中研發出高選擇性的新型CDK9激酶抑制劑JSH-150，其有潛力成為廣譜抗腫瘤靶向藥物。研究成果日前在線發表于藥物化學領域國際知名期刊《歐洲藥物化學雜志》上。

　　細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK9）作為p-TEFb的亞單位參與轉錄的延長過程，在轉錄過程中發揮重要作用。CDK9激酶調控短壽命抗凋亡蛋白的RNA轉錄，因此它在多種癌癥中是重要的作用靶點。由于CDK激酶家族成員眾多，有超過20種亞型之間的序列存在高度保守性和空間結構相似性，導致目前許多CDK9抑制劑的選擇性不高，從而引起脫靶毒副作用。因此發展高選擇性和高活性的CDK9抑制劑對于基礎研究以及臨床應用都具有重要意義。

　　研究人員通過對CDK9激酶結構進行分析，采用以結構為基礎的藥物設計理念發展了一種高選擇性、高活性的CDK9激酶抑制劑JSH-150。實驗結果顯示JSH-150在CDK家族成員中取得很好的選擇性，JSH-150對CDK9的活性是對CDK家族其它成員的300-10000倍，其能夠有效抑制CDK9激酶的活性。

　　此外與其它468種激酶的結合強度測試結果顯示，JSH-150在激酶組中也具有極高的選擇性。JSH-150在不同的癌癥細胞系如黑色素瘤、鱗癌、胃腸間質瘤、結直腸癌、B細胞淋巴瘤、急性髓性白血病以及慢性淋巴性白血病細胞系中都表現出很強的抗增殖作用，初步展現了其廣譜抗腫瘤活性的潛力。此外，在急性髓性白血病細胞MV4-11的小鼠皮下移植瘤模型上對藥物的體內抗腫瘤活性進行檢測，在用藥20mg/kg的劑量下JSH-150對腫瘤表現出很好的抑制效果。