不是“餓瘦的”，研究揭示癌癥暴瘦不可逆真相

　　你知道什么是惡病質嗎？

　　“肉體被消耗并成為水，腹部充滿水，腳和腿腫脹，肩、胸和大腿的肌肉逐漸消融……這種疾病是致命的。”

　　兩千多年前，醫學之父希波克拉底曾這樣寫道，被認為是人們對惡病質的首次描述。

　　事實上，惡病質是一種由癌癥等嚴重疾病所引起的全身代謝性疾病，嚴重影響患者的生活質量和生存率。其最直觀的表現是癌癥病人普遍都極度消瘦、病弱。即使在兩千多年后的今天，該疾病的發病機制仍是一個謎團。

　　近日，中國科學家在癌癥惡病質領域取得了重要研究進展。他們發現，在癌癥惡病質中，MIF-ACKR3 信號通路通過損害脂肪生成，從而導致了癌癥病人不可逆的脂肪丟失。相關研究成果在線發表于《細胞—代謝》。

　　耗時一年，再獲突破

　　在研究癌癥惡病質引發的脂肪代謝異常領域，距離北京大學肖瑞平和胡新立團隊上一次取得重大進展并未過去很久。

　　2024年3月，研究團隊發現腫瘤細胞產生的乳酸可以作用于成熟脂肪細胞中的乳酸受體 GPR81，該乳酸/GPR81信號促使脂肪細胞過度消耗能量，進而導致成熟脂肪細胞中存儲的脂質加速分解。

　　在發現了乳酸/GPR81的作用之后，大家卻沒有松懈下來。既然找到了加速脂肪分解的“兇手”乳酸，順著這條思路，他們心中又萌生出了新的問題——

　　為何運動帶來的脂肪消耗是可逆的、有益健康的，而癌癥惡病質引發的脂肪消耗卻是不可逆的？運動引起的健康減脂和腫瘤引起的病理性脂肪萎縮之間的本質差別是什么？

　　與健康體重下降不同，癌癥惡病質相關的體重下還降伴隨著嚴重的脂肪炎癥和纖維化。這背后的真相或許就是回答問題的關鍵。

　　于是，研究者們又開辟了一個新的方向——探尋惡液質中脂肪組織不可逆消耗的原因。在乳酸/GPR81的文章發表僅僅一年后，他們就再次獲得了突破。

　　“我們將目光鎖定在了腫瘤分泌的巨噬細胞遷移抑制因子（MIF）及其受體ACKR3上。”據論文通訊作者、北京大學未來技術學院教授肖瑞平介紹，二者構成的MIF-ACKR3 通路在癌癥惡液質中發揮了關鍵作用。

　　與此前的研究結果對比，論文的共同通訊作者、北京大學未來技術學院研究員胡新立表示，乳酸/GPR81 信號主要調控成熟脂肪細胞的能量代謝，促進脂質分解，而 MIF-ACKR3 通路則主要影響脂肪干細胞和祖細胞的分化，使脂肪無法正常生成，造成不可逆的脂肪流失并促進炎癥和纖維化。

　　“這兩條通路從不同角度揭示了癌癥惡病質中脂肪組織的代謝和重塑機制，共同完善了我們對該脂肪代謝異常的理解。”胡新立說。

　　步步為營，尋找真相

　　為了解釋癌癥惡病質導致的消瘦為何不可逆，研究團隊對比了運動帶來的健康減脂和腫瘤引發的病理性脂肪萎縮，發現二者在分子水平上存在著顯著的差異。

　　論文共同第一作者、北京大學未來技術學院博士生李施瑾將脂肪干細胞形象地比作“建房工人”。“正常時，這些‘工人’按計劃‘建房’，及時補充消耗的脂肪細胞。但在癌癥惡病質患者體內，腫瘤分泌的MIF蛋白通過ACKR3受體發出‘指令’，讓‘工人們’不再‘建房’，轉而產生有害物質使脂肪組織被破壞且無法再生。

　　“健康減脂不損害脂肪生成能力，可以‘春風吹又生’，而病理性萎縮則是令‘草木無再榮’。”她總結道。

　　MIF是一種多效性的細胞因子，而ACKR3受體同樣也可以和多個不同配體相結合。如何確定是MIF-ACKR3通路發出了“指令”，讓脂肪無法再生的呢？

　　“這是研究中最大的挑戰之一。” 論文共同第一作者、北京大學未來技術學院博士后崔瓊花介紹說。起初，利用單細胞RNA測序技術，團隊分別對腫瘤組織和脂肪組織中的細胞進行了分析，從而發現了MIF和ACKR3在這些細胞間的關鍵聯系。在進一步的篩選工作后，體外細胞實驗結果最終揭示了MIF-ACKR3通路在致使脂肪生成受損中的特異性。

　　此外，研究團隊還發現患者體內的MIF水平能反映腫瘤導致的脂肪萎縮和惡病質的嚴重程度，或許能成為潛在的生物標志物，以更好地識別出高風險患者，但還需要結合其他標志物進行綜合性的評估。

　　揪出了“作怪”的MIF-ACKR3通路，找到抑制它的辦法也勢在必行。

　　崔瓊花表示，在動物模型中，團隊運用基因敲除技術，成功去除了腫瘤細胞中的MIF基因，使脂肪組織的病理變化得到了改善；同理，敲除ACKR3受體基因，使其無法感知MIF信號，也可以實現對脂肪和肌肉質量的維持。另外，利用MIF的小分子抑制劑ISO-1，MIF與ACKR3的結合也能被成功地阻斷。

　　癌癥并發癥的治療也需引起重視

　　癌癥惡病質是一個復雜的病理過程，除了MIF-ACKR3通路外，研究團隊接下來將繼續尋找其他的關鍵因子和通路，如脂肪微環境中免疫細胞的作用等。

　　此外，肥胖和糖尿病等代謝疾病也與脂肪的異常代謝密切相關。對此，探索MIF-ACKR3通路在這類非癌癥代謝疾病中的作用也是他們重點關注的方向。

　　目前，人們對癌癥的關注大多集中在腫瘤本身，而對惡病質等并發癥的了解還非常少，甚至普遍誤解癌癥患者的消瘦僅僅是因為代謝速度的加快。

　　肖瑞平指出，團隊用研究成果證明了針對癌癥惡液質的治療應該針對其發病的分子機制，而不是簡單的熱量補充，“這有助于推動大眾對癌癥惡液質的重視”。

　　早在2018年，這支科研團隊就開始正式聚焦于癌癥惡病質領域，除了相關機制研究外，改善臨床治療也是他們的心系之處。

　　“此次MIF-ACKR3通路的發現，無疑為新的治療藥物提供了明確靶點。”肖瑞平告訴記者。她表示，在不久的將來，這些藥物或可與傳統的抗癌治療聯合使用，在治療腫瘤的同時，改善患者的身體狀況和生活質量，從而實現更有效的綜合癌癥治療。