上海生科院發現腫瘤惡病質的潛在基因治療方法

　　12月5日，國際學術期刊《分子治療》（Molecular Therapy）發表了中國科學院上海生命科學研究院營養科學研究所丁秋蓉研究組的最新研究成果Prevention of Muscle Wasting by CRISPR/Cas9 -mediated Disruption of Myostatin In Vivo。該研究針對腫瘤病人中存在的嚴重肌肉萎縮病癥，提出通過CRISPR在體特異靶向敲除肌肉組織中的肌生成抑制素（myostatin）達到延緩肌肉萎縮的治療目的。

　　惡病質(cachexia)可見于多種疾病，其中以腫瘤伴發的惡病質最為常見。腫瘤惡病質是許多癌癥患者(尤其是在疾病晚期階段)所顯示的一種消耗型綜合征，表現為盡管有足夠的營養攝入，但是仍發生骨骼肌的大量損失（同時伴隨有或不伴隨脂肪的減少)，導致生活質量和生存率的嚴重下降。

　　在此項研究中，研究生韋余達等在研究員丁秋蓉的指導下運用SaCRISPR/Cas9針對在惡病質中被激活進而誘導肌肉蛋白降解的myostatin信號通路，通過在體靶向敲除肌肉中的myostatin達到了部分緩解惡病質的效果。選擇myostatin作為靶點的主要原因為：1）myostatin信號通路為肌肉生長發育的負調控因素。已發現天然攜帶myostatin功能缺失突變的自然人，除肌肉系統強壯外，臨床上沒有發現其他嚴重不良影響，靶向安全性有所保證；2）前期的系列小鼠和臨床試驗證明myostatin信號通路在惡病質中起關鍵作用，而針對myostatin的單抗目前正處在臨床試驗期（針對胰腺癌病人的惡病質治療）；3）myostatin主要由肌肉細胞分泌，主要作用方式是自分泌/旁分泌方式，因此局部肌肉微環境中的myostatin濃度降低便能在惡病質發生情形下保留部分肌肉功能。

　　基于此，韋余達等利用肌肉特異啟動子啟動SaCas9 (staphylococcus aureus cas9)的表達，包裝入腺相關病毒載體（AAV）后，通過定點注射小鼠腓腸肌組織靶向小鼠Mstn基因 (編碼myostatin蛋白)，在腫瘤誘導的惡病質小鼠模型中觀察到骨骼肌功能的顯著恢復（相比未靶向組小鼠，平均骨骼肌重量提高9%，平均抓力提高25%，并且在注射點處切片染色發現肌纖維萎縮得到明顯緩解）。研究作為一個驗證性實驗，提示利用基因編輯特異靶向敲除肌肉組織中的myostatin可以作為防治惡病質的一個潛在基因療法，而進一步提高體內靶向效率、全面評估靶向安全性將有助于其真正的臨床轉化。

　　該研究獲得了營養所、中山醫院、華東師范大學等支持以及中科院百人計劃、國家青年千人計劃和上海浦江人才計劃的相關資助。

基因編輯特異靶向肌肉組織MSTN治療惡病質