ZL到期？逗你玩呢！

　　曾幾何時，記者可以明確跟蹤藥品ZL將在某一年到期。如同旅鼠（能在一天內遷徙10英里的小動物）一般，受ZL懸崖的影響，藥物的銷售額瞬間下降，仿制藥廠商虎視眈眈，而發明者將失去 90% 它的市場份額。

　　而如今，大型制藥公司已經越來越擅長通過各種策略延長藥物ZL期限，后者是藥品生命周期管理的重要組成部分。所以說ZL到期？逗你玩呢！

　　藥物ZL到期是復雜和模糊的

　　美富律師事務所（Morrison Foerster）全球生命科學集團主席Janet Xiao表示，雖然很多文章討論某個生物藥的ZL將于2020年到期，事實上這可能是不完整的故事。

　　大型制藥公司已經越來越擅長通過各種策略延長ZL，后者是藥品生命周期管理的重要組成部分。

　　Janet Xiao在接受電話采訪時表示，有很多方法可以實現ZL延期，包括通過使用第二代ZL。申請成功后持續時間會更長；甚至新的IP可以覆蓋從生產過程到新藥配方的任何部分。

　　因此，最終事實是即使原料產品本身失去價值，但發明者在暗渡成倉， 前期釋放的“煙霧彈”和“幻覺”反而會讓重磅藥物的收益最大化。

　　所以，原研廠家紛紛“延長ZL”的策略使進入生物類似藥行業的廠家略顯尷尬。

　　小分子ZL：有點難以預測

　　舉個例子，輝瑞公司治療男性性功能勃起障礙的“神藥”偉哥（萬艾可，枸櫞酸西地那非）于1998年批準在美國出售。

　　它的主要競爭對手，禮來公司的希愛力（他達拉非）也于5年后（2003年）被FDA批準。遺憾的是，希愛力將在2017年失去ZL保護，而萬艾可的ZL則可以持續到2020年。這是為什么？

　　原因是，偉哥早在1994年5月于美國提出ZL申請，并于8年后（2002年）發布。 由于ZL申請提交在1995年6月8日之前，符合的“pre-GATT application”原則。GATT指的是《關稅與貿易總協定》（General Agreement on Tariffs and Trade.）。IMS統計數據顯示在GATT通過后不久，約有42%的藥企在美國的重要ZL得到了延長。

　　對于輝瑞公司的偉哥而言，其ZL延長期更長，執行期長達17年（2019年10月），ZL首次申請授予期為20年（2014年5月），此外，輝瑞還獲得一個叫做“IP排他性”的額外6個月授權，即該ZL期限被擴展到了2020年4月。

　　雖然這聽起來令人困惑，事實上它變得更糟。 為解決2013年的ZL侵權，輝瑞與梯瓦制藥簽署了一項協議賦予偉哥專屬的權利，使后者必須在2017年12月后開始銷售偉哥的仿制版本。

　　由于希愛力是可替換的，當希愛力的ZL到期后，偉哥將再次迎來一個銷售高峰。輝瑞或通過限制許可繼續可以控制價格，防止競爭大幅壓低價格。

　　生物制劑ZL：不可預測

　　在過去的幾年里，進入市場的第一個生物制劑可能失去ZL保護。但大型制藥公司不會不戰而退，對于小型制造商可采取的每一種策略，大公司有更多的辦法來打擊這些生物類似藥。

　　Janet Xiao還表示，由于生物制劑的結構更加復雜，從ZL保護的角度而言有更多的策略來保護這些復雜大分子。

　　以抗體藥物為例，發明者將原創抗體ZL化的時間非常早。但隨著公司的發展，它可能會看到一個ZL特定抗體序列的機會；然后科學家可以聲明一個雖然很小但有意義的治療改進；于是他們遞交針對第二個疾病適應癥的生產過程或索賠權利的ZL保護。

　　如果所有這些ZL申請具有戰略性，隨著時間的推移，即使他們的原始配方早已群雄混戰但是他們的藥物是不會失去排他性。

　　據悉，精明的藥物開發人員會牢記ZL申請策略的研究和開發進展，他們不只是發現被凍結的抗體；更是與研究小組不斷溝通，看看能否將一些新鮮/領先的候選化合物申請ZL，這是一種無形的優勢。

　　雖然這些“風靡一時”的策略不能完全阻止仿制產品，不過這仍然可以為品牌企業提供了些許優勢。如提高配方可以或更受消費者青睞，即使有同類仿制產品出現時反而增加銷量。

　　如今，仿制和創新的界線變得越來越模糊。正因為生物類似藥的開發具有復雜性和缺乏指導性，權利的天平始終向創新者傾斜。盡管生物類似藥迎來發展勢頭，但毋庸置疑大型制藥公司有足夠的資源和技術來制衡小企業的發展。