Immunity：沈嘯／史鵬團隊揭示尿路中的“清理工”，清除顆粒物，防止腎結石

　　浙江大學醫學院沈嘯課題組與浙江大學轉化醫學院史鵬課題組合作（博士生何建為第一作者），在免疫學頂級期刊 Immunity 上發表題為：Renal macrophages monitor and remove particles from urine to prevent tubule obstruction 的研究論文。

　　該研究發現并證實了腎臟中除了尿液沖刷之外，還存在著一種細胞機制——腎臟巨噬細胞監測并清除尿液中的顆粒物，防止腎小管阻塞。這一發現不但更新了傳統認知，也為臨床上防治腎結石帶來新的啟發。

　　腎臟的腎小管系統呈現出分層組織的結構，從皮層中分布的初始過濾組件腎小球開始。各種腎小管將尿液排泄到髓質中的集合管，并最終進入腎盂。在尿液通過腎小管的不同段落時，腎小管上皮細胞進行動態的再吸收和排泄。尿液通常含有大量來自不同來源的聚集顆粒。例如，腎小球濾過液中99%的水分被重吸收，導致遠端腎單位中某些溶質過飽和。尿液過飽和水平與腎結石有關，健康受試者新鮮尿液樣本中高達1/4顯示明顯的結晶尿。其次，凋亡的腎小管上皮細胞通常會脫落到尿液中。此外，酸度增加和異常離子或其他成分的存在會加速沉積物的形成。盡管每天在腎臟內形成數百萬微小顆粒，但大多數都能安全地通過尿液排出。然而，包括飲食在內的多種因素會極大地影響這一過程。

　　盡管腎結石的病因學已經被廣泛研究，但除了尿液沖刷外，是否存在固有的“排石”機制來清除沉積顆粒尚不清楚。

　　在對正常腎臟進行亞解剖分析時，博士生何建和朱茜偶然注意到在腎髓質內分布著大量的單核吞噬細胞。這引起了他們的強烈的好奇心和探索欲。通過一系列鑒定，研究團隊確認了這是一群長期駐留在腎臟的巨噬細胞。

　　巨噬細胞是屏障組織中最常見的免疫細胞。巨噬細胞適應微解剖結構，這一基本特征特別適用于形成外部和內部環境界面的屏障上皮，在那里巨噬細胞發揮著比免疫監視更多的作用。

　　上皮屏障和巨噬細胞之間的相互作用方式因組織的功能和其日常承受的特定壓力而異。腎臟中存在單核吞噬細胞，其中一些已被證明位于皮層血管附近，它們采樣血液并清除免疫復合物。然而，穩定狀態下駐留吞噬細胞和腎小管上皮之間的關系尚未完全明確。一般認為，腎小管上皮產生一個密封屏障的屏障，以隔離來自尿液的干擾物，而吞噬細胞分布在上皮下。

　　在這項研究中，研究團隊發現，腎髓質巨噬細胞通過腎小管上皮單層結構性地延伸跨細胞突起，從而對尿液進行采樣和監測。更重要的是，巨噬細胞的這些固有行為對于保持腎小管通暢至關重要，因為它們可以促進尿液中顆粒的清除。

　　具體來說，研究團隊使用高分辨率顯微鏡發現腎髓質中的腎小管旁巨噬細胞組成性地形成跨上皮突起并“取樣”尿液內容物。它們有效地隔離和吞噬腔內沉積物顆粒，偶爾遷移到小管腔內，護送尿液顆粒的排泄。腎小管巨噬細胞數量減少的小鼠易于形成各種管內沉積物，包括腎結石。從機制上講，髓質巨噬細胞的跨上皮行為需要整合素β1介導的與小管上皮的連接。這些發現表明髓質巨噬細胞取樣尿液內容物并清除管內顆粒，以保持小管系統的通暢。

　　一直以來，我們普遍認為，尿液沖刷是清除顆粒物、保持尿路通暢的唯一機制。而這項最新研究提示我們，除了這種已知的物理機制外，腎臟中還存在著一種更精妙的細胞機制，沈嘯教授表示，巨噬細胞的清理作用是腎臟維持穩態的第一道防線。他們不是參與炎癥，而是阻斷后期的不必要的炎癥。這是生命的精巧設計。

　　他還表示，這項研究不僅首次揭示了尿路里存在“管道清理工”，闡明了清除腎小管內顆粒物從而避免尿路堵塞的細胞機制，還有望對腎結石等疾病提供新的預防和治療方案。比如，我們可以尋找特殊的藥物分子，去靶向增加腎髓質巨噬細胞的跨管偽足發生和細胞向管內的遷移行為，從而提升腎小管內顆粒物的清除效率。