Hepatology！何睿團隊發現肝內膽管癌的潛在治療新靶點

　　肝內膽管癌 (ICC) 是膽管癌的亞型，是第二常見的肝癌，在過去的幾十年中，其發病率在全球范圍內不斷增加，亞洲的患病率更高。癌癥相關成纖維細胞 (CAF) 通過招募骨髓源性抑制細胞 (MDSC) 來促進腫瘤生長。5-脂氧合酶 (5-LO) 在骨髓細胞中高度表達，對合成白三烯 B4 (LTB4) 至關重要，后者通過作用于其受體 2 型白三烯 B4 受體 (BLT2) 參與腫瘤進展。

　　2021年8月13日，復旦大學何睿團隊在Hepatology（IF=17.43） 在線發表題為“CAFs shape myeloid-derived suppressor cells to promote stemness of intrahepatic cholangiocarcinoma via 5-lipoxygenase”的研究論文，該研究揭示了CAF 可能促進 MDSC 的干細胞增強能力，從而為 ICC 攻擊和化療耐藥創造最佳支持微環境，并建議 5-LO/LTB4-BLT2 軸作為靶向癌癥干細胞的有希望的 ICC 化學抗性治療靶點。

　　肝內膽管癌 (ICC) 是膽管癌的亞型，是第二常見的肝癌，在過去的幾十年中，其發病率在全球范圍內不斷增加，亞洲的患病率更高。ICC 通常無癥狀，具有高度侵襲性和化療難治性，導致高死亡率。以 α-SMA+ 癌癥相關成纖維細胞 (CAF) 富集為特征的顯著促纖維增生基質的存在是 ICC 的標志性組織學特征，這通常與排除 T 細胞浸潤但大量骨髓細胞浸潤有關。

　　癌癥干性被廣泛接受為腫瘤侵襲性背后的驅動力。越來越多的證據支持由腫瘤微環境 (TME) 提供的外在信號，特別是來自病理激活的基質細胞的各種分泌介質，對于塑造癌癥干性至關重要。因此，闡明如何為癌癥干細胞優化創建支持性微環境的機制可能有助于解釋 ICC 的高侵襲性并確定新的治療靶點。

　　據報道，癌細胞誘導局部成纖維細胞轉化為 CAF，后者又會分泌各種細胞因子來促進癌癥干性和腫瘤相關淋巴管生成。然而，作為 ICC 微環境的主要基質成分，CAF 是否可以塑造 TME 以促進 ICC 干性，在很大程度上尚不清楚。據報道，腫瘤浸潤骨髓源性抑制細胞 (MDSC)中增加的花生四烯酸 (AA) 代謝通過下游 PEG2 影響其免疫抑制功能。值得注意的是，早期的研究表明，AA 代謝下游白三烯合成的關鍵酶 5-脂氧合酶 (5-LO) 介導中性粒細胞在鼠乳腺癌模型中促進高轉移細胞肺定植的能力。然而，關于調節 TME 內 MDSCs 干性促進功能的因素知之甚少。

　　該研究RNA 測序分析顯示，與來自 ICC 患者的血液 MDSC 相比，癌癥 MDSC 中豐富的代謝途徑但減少了炎癥途徑。 ICC 患者來源的 CAF 的共注射促進了原位 ICC 模型中的癌癥干性，該模型因 MDSC 耗竭而減弱。來自 CAF 培養的 MDSC 的條件培養基 (CM) 顯著促進了 ICC 細胞中的腫瘤球形成效率和干性標記基因表達。 CAF-CM 刺激增加了 MDSCs 中 5-LO 的表達和活性，而 5-LO 抑制劑在體外和體內損害了 MDSCs 的干細胞增強能力。此外，主要由 CAF 表達的 IL-6 和 IL-33 介導了 MDSC 中過度活化的 5-LO 代謝。該研究將 LTB4-BLT2 軸確定為 5-LO 促進癌癥干性的關鍵下游代謝物信號傳導。最后，BLT2 阻斷增強了 ICC 患者衍生異種移植 (PDX) 模型的化療功效。

　　總之，該研究揭示了CAF 可能促進 MDSC 的干細胞增強能力，從而為 ICC 攻擊和化療耐藥創造最佳支持微環境，并建議 5-LO/LTB4-BLT2 軸作為靶向癌癥干細胞的有希望的 ICC 化學抗性治療靶點。

　　參考消息：

　　https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32099