FDA：伴隨診斷分類標簽草案引基因檢測公司競爭環境

　　近日，美國食品和藥物管理局（FDA）計劃推出針對個體化抗癌藥物伴隨診斷的分類標簽。本月早些時候，FDA發布了相應的指南草案，概述了該分類標簽適用于個體化癌癥治療伴隨診斷的情況。該草案描述了當前伴隨診斷開發及分類的考慮因素，并對現有政策進行了擴展，推出了一種更為廣泛的伴隨診斷分類方式，即在某些情況下，如果證據足以證明某一伴隨診斷產品適用于特定的一組或一類治療藥物，則該產品預期用途或適應證將涵蓋所有特定類別藥物，而不是單個藥物。業內人士認為，這一舉措將有助于減輕檢測公司的審批負擔，并將鼓勵和推進NGS檢測產品的進一步發展。目前，FDA正在征求公眾對指南草案的意見，截止時間為2019年2月5日。

　　根據該草案，申請分類標簽的伴隨診斷開發商必須證明，具有相同生物標志物適應證的癌癥患者，例如以ALK融合基因為特征的非小細胞肺癌患者，可以使用至少兩種同類藥物進行治療。檢測公司可提交驗證研究數據以獲取該分類標簽，并可以從已發表或新研究中獲得數據來證實這一點。“一旦檢測產品獲得了上市前批準（PMA），就更容易獲得上市前補充批準，”MolecularMD公司質量與法規事務主管Kevin Hawkins表示，該公司正致力于分子診斷技術，為癌癥藥物開發提供信息。但一般來說，當檢測產品開發商希望為現有的PMA添加另一種適應證時，其必須收集臨床證據以支持這一額外的適應證。Kevin Hawkins指出，指南草案中表明，FDA將允許檢測開發商提交已發表文獻的數據，這對FDA來說是一個相當新穎的舉措。

　　此外，如果檢測開發商已經在特定藥物的特定適應證中獲得了FDA批準，或對于已批準的伴隨診斷產品，FDA將允許該公司將這些數據作為其分類標簽分析和臨床有效性證據的一部分。對于還未上市或通過FDA審查的伴隨診斷的實驗室，則可能需要進行新的研究，以確定其檢測產品的性能特征。但新的指南草案也指出，即使開發商的伴隨診斷產品還未獲得批準，FDA也可以接受與另一項已經獲批檢測產品結果一致的數據，作為臨床有效性的證據。

　　但另一方面，這一分類標簽可能不適用于目前所有的伴隨診斷產品。FDA表示：“為更廣泛的用途設定分類標簽并不像將診斷靶點與治療靶點相匹配那么簡單。”FDA指出了開發商進行伴隨診斷分類時的一些注意事項，例如確保檢測技術能夠檢測出所有必要的突變，以識別特定類別藥物的受益人群。此外，FDA還警告，即使檢測相同標記且具有類似分析性能的輔助診斷產品，仍然可能會識別出不同的患者組，因為不同產品的陽性及陰性結果臨界值也不盡相同。賽默飛世爾科技有限公司法規和臨床事務主管Lynne McBride也提到：“FDA最近的關于伴隨診斷分類標簽的指南草案是朝著正確方向邁出的良好一步，將推動腫瘤分子檢測方法的標準化。但值得注意的是，它并沒有規避必要的重要分析和臨床驗證研究。這些研究是證明其性能和與FDA批準的其他檢測方法的一致性所必需的。”

　　雖然獲取這樣的分類標簽存在不少限制，但業內人士仍然對這一簡化的路徑十分感興趣。這種分類標簽將針對一類藥物，而不僅僅是某種單一的藥物，毫無疑問，這將對未來的藥物及伴隨診斷協作開發具有十分深遠的意義。業內人士指出，對于新型的生物標志物/藥物適應證，制藥公司和檢測公司仍需要合作，以收集臨床證據。但是對于伴隨診斷已經商業化的適應證，指南將允許檢測公司為伴隨診斷產品尋求一個分類標簽，而不需要特定類別藥物的每個開發商的參與。從歷史上看，FDA批準的藥物并未提及伴隨診斷的品牌名稱，但伴隨診斷的標簽中確實注明了它們所針對的特定藥物。在某種程度上，這種伴隨診斷分類標簽甚至會創造一個更加公平的競爭環境。

　　改善腫瘤治療臨床實踐

　　據悉，該分類標簽指南草案擴展了七年前FDA發布的關于伴隨診斷學發展的建議。歷史上，大多數FDA批準的伴隨診斷都針對一種基因的變異，并用于指導特定藥物的臨床治療。近年來，FDA擴大了幾項檢測的標簽，以表明可用于多種藥物的伴隨診斷。然而，制藥商在爭奪某一類藥品的市場份額時，往往會與不同的實驗室合作，為針對相同靶點患者人群的治療提供配套伴隨診斷。這種“藥物-診斷（Rx-Dx）”的合作模式卻不一定能夠反映醫生如何開展醫學實踐以及患者如何接受治療。

　　當針對相同突變的同一類藥物與不同伴隨診斷產品相匹配時，這可能會限制患者使用的藥物種類。FDA擔心目前的狀況對患者護理并不理想，因為臨床醫生可能需要訂購不同的伴隨診斷產品，并進行額外組織活檢，從而獲得額外的治療方案。為了進一步說明這一問題，FDA在指南草案中特別指出，該機構已經批準了5種用于EGFR19號外顯子缺失和21號外顯子L858R突變的非小細胞肺癌患者的藥物，并批準了和4款相應的伴隨診斷產品，但每種都被批準用于不同的EGFR抑制劑。而最新發表的指南草案，則可以讓臨床醫生根據患者的生物標志物狀態，更靈活地選擇最合適的治療產品。

　　Qiagen公司副總裁Jonathan Arnoldi表示，該公司正在考慮為其Therascreen EGFR伴隨診斷產品申請分類標簽。其預期調整過程相對簡單，因為該檢測已被批準用于三種EGFR抑制劑的伴隨診斷。“NGS技術適用于這種藥物類特異性標簽的檢測，這是我們在現有伴隨診斷產品組合中所考慮的。”

　　近期，FDA批準的基于NGS的伴隨診斷panel或將為醫生用藥帶來更大的靈活性。因為它們允許患者僅進行一次檢測，就獲得一組與多種藥物反應相關的生物標志物。但即便如此，基于NGS的伴隨診斷panel也無法完全覆蓋某一類藥物。例如，在查閱Foundation Medicine公司的FoundationOne伴隨診斷標簽時，醫生將看到其可用于評估HER2過度表達，并確定能夠從Herceptin、Perjeta以及Kadcyla三種藥物中受益的患者。但該產品尚未獲批用于市場上其他HER2靶向藥物的伴隨診斷。

　　雖然這種新型伴隨診斷分類標簽可以為臨床帶來很多便利，但另一方面，也可能會帶來混亂。例如，在醫生查看賽默飛公司的Oncomine Dx Target Test標簽時，會看到FDA批準其用于評估非小細胞肺癌患者的ROS1重排，以確定患者能否從Xalkori中獲益。輝瑞公司的Xalkori被批準用于NSCLC患者的ROS1重排或ALK融合檢測，但其為醫生提供的Oncomine試劑盒標簽表明該產品無法檢測ALK融合，并突出顯示了其他可能的檢測靶點。相比之下，FoundationOne具有檢測ALK重排的能力，能夠幫助指導Xalkori、Alecensa、Zykadia等藥物的使用，但不能用于ROS1重排的檢測。

　　拓寬分類標簽，激發市場競爭

　　以上這些例子在一定程度上說明，藥物-診斷的協作開發并不是單純依靠藥物與預測生物標志物之間的關聯強度。除了科學考慮和患者需求外，市場競爭與經濟學也是影響制藥商與伴隨診斷開發商合作的重要因素。

　　FDA的目標是通過拓寬伴隨診斷，使患者更容易獲得個體化抗癌藥物，使某些伴隨診斷能夠用于指導一類藥物的治療選擇，而不僅僅是針對某一款藥物。但顯然，FDA的指南草案并未涉及市場力量，這仍有可能對伴隨診斷分類標簽帶來很大影響。這也恰恰是FDA希望利益相關方反饋的。在公布指南草案的一份通知中，FDA要求各利益相關方提供獲得伴隨診斷分類標簽證據可能面臨的具體困難，包括產業或商業慣例、商業協議等產生的任何挑戰。例如，當生物標志物無法清楚地劃分藥物的反應者與非反應者時，FDA有時會批準輔助診斷，如PD-L1的表達水平會影響免疫檢查點抑制劑的治療效果這種情況。

　　制藥商則更加青睞輔助診斷，因為它們不會以伴隨診斷的檢測方式限制符合治療條件的患者。有業內專家表示，對于一類藥物的適應證，如果某些藥物已經通過伴隨診斷而其他藥物被批準用于輔助診斷的適應癥，實現伴隨診斷的分類標簽可能更具挑戰性，或許將需要進行新的研究。Qiagen公司也表示，因為涉及機密信息和知識產權的限制，某些特定產品無法提供更多支持數據，這樣人們很難為一些伴隨診斷尋找分類標簽。而在制藥公司看來，這些特殊的作用機制和生物標志物正是競爭優勢所在。

　　此外，當進行某一類藥物的新藥開發時，其對應的具有特定分類標簽的伴隨診斷也將被批準。由于同屬一類藥物的幾款藥物已經實現商業化，在生物標志物檢測方面有了一定的經驗，這使得伴隨診斷公司可能更傾向于在產品上市后的環境中獲取伴隨診斷的分類標簽。

　　雖然該指南草案中的特定語句還需經過仔細研究，但FDA發布該指南的目的是為了激發伴隨診斷領域的競爭，并為患者提供更多選擇。毫無疑問的是，這一草案在一定程度上放寬了伴隨診斷產品獲批的潛在標準，這將為該領域市場創造更多機會。值得一提的是，FDA這種伴隨診斷分類標簽的思路在一定程度上與我國腫瘤基因檢測的監管思路頗為相似。相信，隨著該草案的推進與實施，將為我國腫瘤基因檢測產品的監管提供一定的經驗。

　　參考資料：

　　1. Developing and Labeling In vitro Companion Diagnostic Devices for a Specific Group or Class of Oncology Therapeutic Products Guidance for Industry

　　2. FDA CDx Class Labeling Draft Guidance May Ease Patient Access, Spur Competition Among Test Makers