2017年3月24日Science期刊精華

　　本周又有一期新的Science期刊（2017年3月24日）發布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來。

　　1.Science：三分之二的致癌突變歸因于隨機DNA復制錯誤

　　在一項新的研究中，來自美國約翰霍普金斯大學基梅爾癌癥中心的研究人員提供證據證實隨機的不可預測的DNA復制“錯誤”導致將近三分之二的致癌突變。他們的研究建立在依據來自全世界的DNA測序數據和流行病學數據開發出的一種新的數學模型的基礎上。相關研究結果發表在2017年3月24日的Science期刊上，論文標題為“Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention”。

　　這些研究人員說，他們的結論與證實大約40%的癌癥能夠通過避免不健康的環境因素和生活方式加以阻止的流行病學研究相符合。他們說，促使開展這項新研究的緣由在于保持健康生活方式（不抽煙，健康飲食，健康體重，很少或沒有接觸已知的致癌物）而且沒有癌癥家族史的人經常患癌。

　　在這項新的研究中，這些研究人員提出了一個不同的問題：癌癥中多大比例的突變是由這些DNA復制錯誤導致的？為了解答這個問題，他們密切地研究了32種癌癥中促進異常細胞生長的突變。他們利用來自癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas）的DNA測序數據和來自英國癌癥研究數據庫（Cancer Research UK database）的流行病學數據，開發出一種新的數學模型。

　　根據這些研究人員的說法，癌癥的產生通常需要發生兩種或以上的關鍵性基因突變。在人體內，這些突變能夠是由隨機DNA復制錯誤（源自環境因素或基因遺傳）導致的。了解到這一點，Tomasetti和Vogelstein利用他們的數學模型證實當胰腺癌中的關鍵性突變加在一起時，77%的突變是由隨機DNA復制錯誤導致的，18%的突變是由環境因素（如吸煙）導致的，剩下的5%是由遺傳導致的。在前列腺癌、腦癌和骨癌等其他的癌癥中，95%以上的癌癥是由隨機DNA復制錯誤導致的。他們注意到肺癌呈現出一種不同的情形：65%的突變是由環境因素（主要是吸煙）導致的，35%的突變是由于DNA復制錯誤。已知遺傳因素并未在肺癌中發揮著作用。

　　通過研究這32種癌癥，這些研究人員估計66%的致癌突變起源自DNA復制錯誤，29%的致癌突變能夠歸因于生活方式或環境因素，剩下的5%來自遺傳。盡管不論外界環境如何，致癌突變仍然發生，但是人們能夠采取行動，避免接觸危險物質和非健康的生活方式，從而讓這些突變發生率最小化。

　　2.Science：安全又有效的抗衰老藥物有望即將來臨

　　doi:10.1126/science.aad8242

　　圖片來自David Sinclair/Harvard Medical School。

　　在一項新的研究中，來自美國、德國和澳大利亞的研究人員鑒定出允許細胞修復受損DNA的分子過程的一個關鍵步驟。這一發現可能導致人們開發出一種革命性的藥物來逆轉衰老、改善DNA修復和甚至有助美國航空航天局（NASA）將它的宇航員發送到火星。相關研究結果發表在2017年3月24日的Science期刊上，論文標題為“A conserved NAD+ binding pocket that regulates protein-protein interactions during aging”。

　　他們針對小鼠的實驗提示著一種抵抗由衰老和輻射導致的DNA損傷的療法是可能的。它也有望吸引NASA的關注，這是因為NASA相信這種療法能夠給它的火星任務提供幫助。

　　這些研究人員鑒定出代謝物NAD+作為一種調節物在控制DNA修復的蛋白間相互作用中發揮著關鍵性的作用。NAD+天然地存在于我們體內的每個細胞中。利用一種被稱作NMN的NAD+前體分子（也稱作NAD+增效劑）治療小鼠會改善它們的細胞修復由輻射照射或衰老導致的DNA損傷的能力。這種NAD+增效劑會激活所有7種去乙酰化酶：SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6和SIRT7，而且應當對健康和長壽產生更大的影響。

　　3.Science：雌激素受體（ER）陽性乳腺癌抵抗PI3K抑制劑療法的原因

　　doi:10.1126/science.aah6893

　　PIK3CA基因的活化性突變在雌激素受體（ER）陽性的乳腺癌中，是十分常見的。因此PI3K信號通路的激活對于乳腺癌細胞的癌變有重要作用。因此，針對PI3K的抑制劑對于具有PIK3CA基因的活化性突變的雌激素受體（ER）陽性的乳腺癌的病人有一定的抗癌療效。然而，用藥后出現的各種抗藥反應是這種療法的療效收到了一定的限制。使用PI3K的抑制劑后，發現各種的受雌激素受體調節的基因的表達上升，需要結合使用雌激素受體抗體來抑制這些基因的表達。也應此，結合使用雌激素受體抗體與PI3K的抑制劑對于治療雌激素受體（ER）陽性的乳腺癌的病人有更好的療效。然而，為什么使用PI3K的抑制劑會激活更多的癌變基因的表達呢？

　　在這一期的Science雜志中，Eneda Toska及其同事報道了他們最新的發現。對于雌激素受體（ER）陽性的癌細胞線使用了PI3K抑制劑后，發現了有更多的雌激素受體結合在染色體上，從而增強了下游基因的轉錄。研究者進一步發現，原來使用了PI3K抑制劑后，造車了一定程度的染色體素的結構變化，使更多的DNA暴露出來從而結合了更多的轉錄因子的。而造成這一染色體組結構變化的原因是一種叫做KMT2D的甲基轉移酶的活性增強，而它的作用是去除染色體組上特定位點的甲基，從而使DNA從組蛋白（histone）的綁定中解開部分，以供轉錄因子結合轉錄基因。這一類的KMT2D甲基轉移酶原本受到PI3K信號通路中的AKT蛋白的抑制，當使用PI3K抑制劑后，AKT的活性下降，從而使KMT2D甲基轉移酶的功能上升。

　　研究者還發現，如果通過基因編輯方法抑制KMT2D甲基轉移酶，則能夠抑制雌激素受體（ER）所調控的基因的表達，從而抑制乳腺癌細胞的增殖。此項研究揭示了抑制PI3K信號通路對乳腺癌細胞的基因組的結構調整，說明了KMT2D甲基轉移酶在促進癌細胞增殖生長，以及抵抗PI3K抑制劑的分子機理，為下一步新的治療方案提供了理論基礎。

　　4.Science：巨噬細胞長程傳遞信號，揭示斑馬魚條紋形成機制

　　doi:10.1126/science.aal2745； doi:10.1126/science.aam9743

　　圖片來自Dae Seok Eom, David Parichy。

　　在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學的研究人員發現脊椎動物免疫系統中的一種常見的細胞類型在其他細胞之間的通信中發揮著一種獨特的作用。他們證實這種被稱作巨噬細胞的細胞能夠傳遞非免疫細胞之間的信息。

　　這項研究描述了斑馬魚中的色素細胞如何指派巨噬細胞傳遞在它的皮膚色素圖案形成中發揮重要作用的信息。這是首次報道巨噬細胞長程地接力傳遞非免疫細胞之間的信息。不過，鑒于巨噬細胞在所有脊椎動物中都是常見的，這些研究人員認為他們的發現并不只是水生生物的怪癖。巨噬細胞可能是常見的細胞間長程信息的傳遞者。

　　論文通信作者David Parichy和論文第一作者、華盛頓大學博士后研究員Dae Seok Eom是在研究斑馬魚時發現巨噬細胞的這種新作用的。他們想要理解斑馬魚如何獲得它的銀黃色條帶和黑色條帶。每種顏色---黑色、黃色和銀色---起源自一種不同類型的色素細胞。當斑馬魚幼小時，這些色素細胞遷移到合適的位點，形成這些條帶。

　　Eom和Parichy利用實驗室遺傳工具讓斑馬魚色素細胞發出熒光，從而使得在顯微鏡下更容易追蹤這些細胞。在這一過程中，他們發現在色素圖案形成的高峰期間，作為黃色素細胞的前體細胞，xanthoblast產生獨特的精致的凸起（projection）。他們根據數學家、天文學家Sir George Airy和希臘信使女神Iris的名字，將這種凸起命名為airineme。

　　Eom和Parichy發現這些凸起含有微小的膜包圍的蛋白囊泡，囊泡中的蛋白給黑色素細胞提供分子信號。他們證實當來自xanthoblast的凸起遇到黑色素細胞時，來自這種凸起中的提供分子信號的蛋白導致這種黑色素細胞遷移到條帶中。

　　Eom說，“我觀察到一個巨噬細胞與一個凸起相互作用，然后與另一個凸起相互作用，然后再與另一個凸起相互作用。在一項實驗中，我觀察到來自xanthoblast的178個凸起，它們當中的94%明顯地與巨噬細胞相互作用。”

　　Eom測試了巨噬細胞是否真正地促進黃色素細胞和黑色素細胞之間的對話。利用遺傳工具，他培育出缺乏巨噬細胞的斑馬魚，結果觀察到xanthoblast產生少得多的凸起。在這種情形下，黑色素細胞不能正確地遷移形成條帶。

　　當巨噬細胞隨機地遇到凸起時，Eom利用顯微鏡捕獲到它們如何作出表現的圖片和影片。一個巨噬細胞似乎吞噬一個凸起表面上的球形蛋白囊泡的一端，拖著它移動，從而將這個凸起拉伸。

　　Eom證實來自xanthoblast的凸起中的蛋白囊泡膜含有一種脂質，這種脂質對巨噬細胞而言是一種“吃我”信號，這可能解釋了為何巨噬細胞附著和拖著這種凸起。他和Parichy計劃研究為何巨噬細胞不吞噬凸起，以及如何特異性地從凸起切換到黑色素細胞。

　　不過鑒于巨噬細胞喜歡四處游蕩和拾起物體，Parichy認為這不可能是唯一的例子表明巨噬細胞能夠被免疫系統之外的細胞指派。

　　5.Science：膽固醇自我調控mTOC1信號的激活，影響肥胖及糖尿病

　　doi:10.1126/science.aag1417

　　在最新一期的Science雜志中，Brian M. Castellano以及其同事報導了細胞內膽固醇通過與SLC38A9與NPC1這兩種蛋白的結合，從而調節激活或者抑制mTOC1信號，以及細胞的生長。

　　mTOC1信號通路是調節細胞代謝及生長的重要信號通路。mTOC1信號通路的失調最終會導致癌癥，糖尿病以及肥胖。細胞吸收的脂能過激活mTOC1信號通路從而調控表達促進脂肪酸合成所需要的酶蛋白，以及細胞生長所需的蛋白的轉錄與表達。

　　細胞內的溶酶體是分配從膳食中攝取的膽固醇的分揀站。膳食中的膽固醇與脂肪酸通過低密度脂蛋白（Low-density lipoproteins, LDL）的運輸，被細胞所內吞后，在溶酶體內被釋放從而激活mTOC1信號通路。

　　研究組發現膽固醇激活mTOC1信號通路是受細胞內SLC38A9與NPC1這兩種蛋白的調控。SLC38A9幫助膽固醇結合mTOC1蛋白，從而積累細胞內溶酶體的膽固醇含量。NPC1蛋白干擾膽固醇結合mTOC1蛋白，以及參與從溶酶體中將膽固醇輸送到溶酶體外的其他細胞器（內質網等），從而降低溶酶體的膽固醇含量以及關閉mTOC1信號通路。在人或者實驗小鼠的NPC1蛋白的缺陷會導致mTOC1信號通路持續激活導致肥胖以及產生胰島素抵抗力以及糖尿病。

　　6.Science：顛覆認知，大腦的計算能力要高 10 倍以上

　　doi:10.1126/science.aaj1497

　　加州大學洛杉磯分校的科學家 3 月 9 日發表在《 Science 》上的一項新研究可能會改變科學家對大腦是如何工作的理解，并可能導致用于治療神經系統疾病的新方法以及開發“思考” 更像人類的計算機。

　　該研究主要集中于樹突的結構和功能，其是神經元的組成。神經元是構成神經系統結構和功能的基本單位，它由細胞體和細胞突起構成。胞體產生短暫的電脈沖“峰值”來彼此連接和傳遞信號。科學家們普遍認為，胞體產生電脈沖激活樹突，樹突被動地發送電信號給其他神經元胞體，但這從未得到過驗證。這個過程是記憶是如何形成以及存儲的基礎。科學家們也普遍認為， 傳導電信號是樹突的主要作用。

　　但加州大學洛杉磯分校研究小組發現，樹突并不只是被動的通信管道。他們的研究發現，樹突在在那些能自由走動的動物中具有電活性， 比胞體產生近 10 倍多的電脈沖 。這一發現挑戰了長久以來科學家們的觀點，即胞體產生的電脈沖是產生知覺、學習以及記憶形成的主要形式。

　　研究人員還發現，樹突除了產生電脈沖外，還會形成較大的電位波動。電位的傳遞具有全或無的規律。除了形成電脈沖，樹突也產生了幅度較大且緩慢變化的電位，這表明樹突能夠執行模擬計算。

　　由于樹突的數量幾乎比神經中心多近 100 倍，大量的樹突狀峰值的發生可能意味著大腦比以往我們認為的計算能力要高 100 倍。

　　這些研究人員將大鼠放在一個大型迷宮內允許其自由移動，4 天后測量大鼠的樹突活性。從后頂葉皮層進行測量，其對大腦中的運動規劃扮演著重要角色。研究人員發現，樹突的活性比胞體更強，在大鼠睡眠時產生的峰值是胞體的 5 倍，當運動時是胞體的 10 倍。

　　7.Science：揭示出由三種不同亞基組成的離子通道NMDAR的冷凍電鏡結構

　　doi:10.1126/science.aal3729

　　N-甲基-D-門冬氨酸受體（NMDAR）是一類異源四聚體離子通道，在突觸后細胞中啟動化學信號和電信號。它們在大腦發育和功能中發揮著關鍵性的作用，因而是治療精神分裂癥、抑郁癥和癲癇癥等神經疾病的藥物靶標。如果這種離子通道要打開，那么它必須結合谷氨酸和甘氨酸，釋放一種阻斷性的鎂離子。大多數NMDAR具有三種不同的結合甘氨酸和谷氨酰胺的亞基，但是它們的結構研究著重關注僅由兩種亞基形成的四聚體。Wei Lü等人解析出三種不同亞基（triheteromeric，具體指由三種不同的單體GluN1、GluN2A和GluN2B形成的三聚體）組成的NMDAR的冷凍電鏡（Cryo-EM）結構。這種結構研究顯示了具有三種不同的亞基如何改變這種受體的結構、亞基間相互作用和增加這種受體調節的復雜性。

　　8.Science：基因編碼的DNA-蛋白雜合物納米結構自我組裝

　　doi:10.1126/science.aam5488； doi:10.1126/science.aam9541

　　將長的DNA單鏈與短的DNA“訂書釘”（DNA staple，也譯作DNA片段）折疊在一起會組裝出各種各樣的DNA納米結構。然而，為了形成這些納米結構，它們通常需要在較高的溫度下退火。為了在活細胞中，調節這些納米結構的形成，Florian Praetorius和Hendrik Dietz開發出一種方法：基于轉錄激活子樣效應因子（TALE）的定制蛋白“訂書釘”（custom protein staple）讓雙鏈DNA模板發生折疊。這些DNA模板折疊成尺度在幾十納米到幾百納米的用戶自定義的幾何形狀。在生理緩沖液中，這些納米結構能夠在室溫下自我組裝。

　　9.Science：“你”意味著什么？

　　doi:10.1126/science.aaj2014

　　當提及另外一個人時，有時會使用“你（you）”，但是在很多情形下，“你”被用來指稱任何人或每個人，即一般意義上的“你”。Ariana Orvell等人研究了一般意義上的“你”的潛在生理學意義。當被要求寫出過去的負面經歷時，人們更可能讓自己與這種經歷保持距離，并且在當被要求時，人們使用一般意義上的“你”而不是第一人稱代詞“我（I）”來表達從這種經歷中獲得的意義。

　　10.Science：解析出Notch-Jagged1復合物的晶體結構

　　doi:10.1126/science.aaf9739

　　Notch蛋白是一種在調節細胞命運中發揮著重要作用的跨膜受體。它們的配體位于附近細胞的表面上，而且是膜結合的。Vincent C. Luca等人對Notch和它的多種配體之間的信號轉導相互作用提供新的見解。Notch與它的配體Jagged1的一種變異體結合在一起時的晶體結構揭示出含有O-連接多聚糖的Notch結構域與Jagged1的特定結構域之間的相互作用。對多種作用力對對這種相互作用的影響的測量結果表明施加作用力會增加受體與配體之間的結合時間。這些結果有助解釋Notch與它的配體之間的低親和力相互作用如何能夠導致信號轉導產生，并且表明作用力可能差異性地影響Notch與它的配體之間的相互作用。

　　11.Science：探討時空條件下的登革熱病毒多樣性

　　doi:10.1126/science.aaj9384

　　登革熱病毒（DENV）導致大量無癥狀感染，因此感染監測僅捕獲一部分病例。Henrik Salje等人基于序列數據和血清學數據開發出一種方法來鑒定DENV的傳播鏈（transmission chain）數量。他們發現DENV通常在同一個社區的不同家庭之間連續傳播。令人吃驚的是，在高密度的城市地區（如曼谷）， 這種傳播鏈是很少的。在發生地方性流行病的背景下，這會導致流行病高峰。因此，較大的城市環境可能起著各種不同登革熱病毒的來源的作用，這些病毒能夠傳播到其他地方。