靶向RNA療法顯著改善肌萎縮即將向FDA遞交新藥申請

　　日前，Sarepta Therapeutics公司宣布，該公司治療杜興氏肌肉營養不良癥（DMD）的靶向RNA療法casimersen（SRP-4045），在名為ESSENCE的臨床研究中獲得積極中期結果，顯著增強患者肌肉中抗肌萎縮蛋白（dystrophin）的表達水平。基于這一結果，該公司計劃在今年年中向FDA遞交新藥申請（NDA）。FDA可能以抗肌萎縮蛋白的表達水平作為替代終點，批準這一和其它治療DMD的在研療法。這可能進一步加快DMD療法的研發和審評速度。

　　DMD是一種致命的進行性肌萎縮疾病。它是由于表達抗肌萎縮蛋白的基因出現突變而導致抗肌萎縮蛋白缺失造成的。抗肌萎縮蛋白雖然只占整個肌肉蛋白的0.002%，但是對加強和保護肌纖維至關重要。DMD患者的肌無力會從下肢逐漸蔓延到手臂、脖子和身體的其它部位。患者通常在30歲左右因為呼吸或心力衰竭而去世。

　　Sarepta公司開發的casimersen是該公司開發的二氨基磷酸酯嗎啉代寡聚物（PMOs），它通過與mRNA前體結合，改變mRNA前體的剪接過程，讓生成的成熟mRNA跳過了攜帶基因突變的45號外顯子。通常45號外顯子上的基因突變導致抗肌萎縮蛋白無法生成，而casimersen療法恢復抗肌萎縮蛋白的生成，雖然生成的蛋白缺少了45號外顯子編碼的氨基酸，但是它們仍然保有一定功能，所以可以減輕DMD患者的癥狀。

　　在名為ESSENCE的隨機雙盲，含安慰劑對照的3期臨床試驗中，適用于接受45號或53號外顯子跳躍療法的DMD患者接受了casimersen或golodirsen的治療。在于FDA討論后，Sarepta對接受casimersen治療的DMD患者的抗肌萎縮蛋白水平進行了中期分析，探索以這一蛋白水平作為替代終點遞交NDA的潛力。

　　試驗結果表明，使用蛋白免疫印跡檢測，接受casimersen治療的患者在接受治療48周后，平均抗肌萎縮蛋白水平從基線水平的0.925%上升到1.736%（p<0.001）。同時casimersen組患者的抗肌萎縮蛋白水平顯著高于安慰劑組（p=0.009）。

　　使用RT-PCR檢測，所有接受casimersen治療的患者體內跳過45號外顯子的mRNA水平都比基線有顯著提高（p<0.001）。而且含45號外顯子跳躍的mRNA水平與抗肌萎縮蛋白水平之間有統計顯著的正相關關系。

　　“Casimersen的試驗結果和今年早些時候為golodirsen提交的新藥申請進一步驗證了我們的RNA研究引擎，”Sarepta公司總裁兼首席執行官Doug Ingram先生說：“如果golodirsen和casimersen獲得批準，美國大約三分之一的DMD患者可能從我們的RNA療法中獲益。我們將繼續致力于顯著改善世界各地盡可能多的DMD患者的生活。”