科學家揭示內質網自噬通路分子機制

　　近日，中國科學院生物物理研究所王志珍院士團隊在《發育細胞》發表論文，鑒定了一條全新的內質網自噬通路，清除致病的蛋白質聚集體。

　　內質網是真核細胞中分布最廣泛的細胞器，是分泌蛋白和膜蛋白折疊、加工的主要場所。內質網自噬(ER-phagy)是溶酶體對內質網的降解，對蛋白質質量控制、維持內質網新陳代謝和生理功能至關重要。激活內質網自噬的上游信號是什么？如何激活內質網自噬？內質網自噬是在內質網的什么特定區域發生？這些都是是尚未闡明卻十分重要的科學問題。

　　Z-AAT是細胞因子α1-antitrypsin的一種致病突變，因錯誤折疊形成聚集體累積在內質網無法分泌，是肺氣腫、肝硬化等疾病的高風險因素。研究人員發現Z-AAT蛋白質聚集體被招募進入內質網輸出位點（ER exit site，簡稱ERES），抑制內質網到高爾基體的轉運，激活內質網自噬實現對錯誤折疊蛋白質的降解。他們也解析了這一通路的分子機制，發現Z-AAT累積抑制了內質網-高爾基體轉運，V-ATPase的V0亞基滯留在ERES，與胞質中的V1亞基組裝形成異常定位在ERES的V-ATPase。V-ATPase招募ATG16L1，特異性介導LC3C在ERES的內質網膜上發生原位的脂化修飾。脂化的LC3C進一步招募內質網自噬的“執行分子”FAM134B-II，由后者啟動Z-AAT的溶酶體降解。使用突變體表達或藥物處理抑制內質網-高爾基體轉運，也激活了這一內質網自噬通路，表明內質網到高爾基體轉運的缺陷確實是一種特異性激活內質網自噬的信號。

　　該研究鑒定了一條全新的內質網自噬通路，揭示了細胞ERES從蛋白質轉運向溶酶體降解的功能轉換，為內質網質量控制系統提供了新的認識，同時也報道了V-ATPase能夠在酸性細胞器和質膜以外發揮新的功能。

　　中國科學院生物物理研究所副研究員王曦為論文的通訊作者，已畢業博士生孫一瑋為論文第一作者。該研究得到了王志珍院士的大力支持、張宏研究員的重要指導，丁璟珒研究員和王磊研究員亦對本文有貢獻。研究工作受到國家自然科學基金、國家重點研發計劃、中國科學院戰略性先導科技專項和中國科學院穩定支持基礎研究領域青年團隊計劃的資助。

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2023.10.007