我國學者在基于類核糖體分子反應器的多肽固相合成技術方面取得進展

圖 基于固載化分子反應器RMMR合成高空間位阻多肽示意

　　在國家自然科學基金項目（批準號：22450003）等資助下，南京大學姚祝軍、劉發團隊近期在高空間位阻多肽的固相合成與自動化制備領域取得進展。該團隊創新性提出并驗證了首例可循環運作的類核糖體分子反應器（Ribosome-Mimicking Molecular Reactor，RMMR）概念，通過固載化構建新一代多肽固相合成技術（RMMR SPPS），實現了含N-甲基及α, α-雙取代氨基酸的高空間位阻多肽的高效制備。這項技術兼容現有商品化自動化多肽合成儀器，為多肽序列中引入大位阻氨基酸提供了高效通用的解決方案。相關成果以“固載化酰基轉移分子反應器實現空間位阻多肽的固相合成（Immobilized acyl-transfer molecular reactors enable the solid-phase synthesis of sterically hindered peptides）”為題，于2025年8月6日在線發表于《自然·化學》（Nature Chemistry）期刊。論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41557-025-01896-8。

　　近年來，多肽與蛋白質藥物領域發展迅速，但肽類藥物的治療潛力受限于代謝穩定性差、透膜性不足等問題。研究表明，在肽骨架中嵌入N-或α-烷基化氨基酸可有效改善其穩定性與膜通透性，顯著提升“成藥性”。目前，絕大多數多肽通過1963年Bruce Merrifield首創的固相合成法（SPPS）制備，且已實現工業化自動化合成。然而，傳統SPPS因兩相間傳質效率低下，導致酰基轉移動力學存在局限，六十年來雖經多次改進，仍難以突破高空間位阻多肽的固相合成瓶頸。針對這一難題，南京大學團隊突破傳統 SPPS思維局限，以核糖體這一天然多肽合成“分子機器”為靈感，提出模擬核糖體翻譯過程的創新策略：通過設計類似“肽酰”與“氨酰tRNA”的功能單元，使其在近距離發生分子內“O→N”酰基轉移形成肽鍵，從原理上克服傳統SPPS的效率困境。基于此，團隊成功研發出類核糖體分子反應器（RMMR），其循環運作的分子機器模式革新了傳統SPPS的反應原理和運作模式；通過賦予反應“開/關”調控功能，實現了含有多個密集N-Me氨基酸或α, α-二取代氨基酸的高空間位阻多肽的高效固相合成和自動化制備。