張峰團隊邊裁員邊融資堿基編輯行不通了？

　　近日，由明星科學家張峰、劉如謙聯合創立的 Beam Therapeutics 宣布將裁掉100名也就是20%的員工，暫停部分研究，并在一些藥物項目開發上尋找合作伙伴。

　　作為CGT領域的明星公司、引人矚目的平臺型公司，以及第一家上市的堿基編輯公司，Beam的股價一度高達130美元，成立三年管線多達7條，還花費了近1億美元建造了自己的GMP生產基地。

　　Beam的裁員早有跡象，據稱公司在上半年就已解雇多位contractor，幾個月后裁員也來到正式員工頭上。

　　有行業專家向動脈網總結：“Beam的調整有其自身的特殊要求，但也是目前市場低迷大環境下的‘不得不’之又一實例，公司之前團隊、管線鋪得太開。技術層面來看，它還是堿基編輯領域龍頭，仍然有別于Editas等其他幾家。只能說新技術不斷出現，優勢應該不斷減弱，這也是自然規律。”

　　不過在Beam裁員前后，同屬體內基因編輯競爭賽道上的公司傳來好消息：Intellia體內CRISPR基因編輯療法獲批開展三期臨床，Verve則透露用于治療高膽固醇基因形式的基礎編輯療法VERVE-101的臨床擱置已被解除。

　　同時，2023年上半年全球生物制藥融資數據顯示，大額融資中CGT公司仍占主要席位，包括：ElevateBio獲得了4.01億美元的D輪融資，ReNAgade Therapeutics啟動了3億美元的A輪融資，Metagenomi完成了2.75億美元的B輪融資，以及Orbital Therapeutics宣布成功完成2.7億美元的A輪融資——這家公司是從Beam分拆出來的。

　　CGT先驅們仍在前行，但再造Moderna的傳奇，似乎越來越難了。

　　明星平臺型CGT為什么不香了？

　　Beam主要用于商業化劉如謙團隊發明的堿基編輯技術。堿基編輯使用化學過程來改變目標基因中的特定字母，除非靶向的堿基編輯，脫氨酶的隨機脫氨作用可能導致堿基編輯酶出現偏差。

　　FDA 對基因編輯的處理一向謹慎，對于堿基編輯的顧慮更大。去年FDA曾叫停其CAR-T療法管線BEAM-201的IND申請，要求提供來自基因組重排評估的額外對照數據，以及對某些脫靶編輯實驗的進一步分析等等相關數據。

　　此次調整后，BEAM-201也被戰略性后置。

　　之后集中資源推進的管線為：治療鐮狀細胞病的臨床階段體外堿基編輯療法 BEAM-101，治療 α-1 抗胰蛋白酶缺乏癥(AATD)的體內堿基編輯療法 BEAM-302。

　　但是Beam公司的臨床招募進度始終不樂觀，BEAM-101在獲批臨床后的一年多時間內，仍未報道首位患者臨床給藥。這可能和Beam本身技術平臺存在問題有關。

　　以Beam為代表的平臺型公司曾是最受歡迎的項目類型，自主專利的研發平臺能夠幫助研發多種基于同類技術不同適應癥的產品。

　　在新藥研發過程中，擁有平臺技術的公司可顯著加速研發進度，如驗證靶點和技術、適應癥選擇、先導化合物優化和臨床前活性研究等部分工作。分析發現，平臺有效減少了產生下一個臨床資產所需的時間。相較于非平臺型公司，平臺型公司產生第二、三、四、五個臨床資產的時間分別可以平均縮短7個月、3個月、5個月和8個月。

　　成長迅速、融資快、花錢快、估值高，都是平臺型公司的特點。平臺型公司的“神話”代表無疑是Moderna，但能抓住新冠疫情搖身成為巨頭的機會僅此一次，疫情后Moderna也在從腫瘤、RSV、流感等方面尋找新的增長點，靠新冠疫苗攢下的資金能支持Moderna“折騰”很長一段時間。

　　在目前的高利率背景下，未能做出產品的平臺型公司日子將加倍難過。加息對于未盈利Biotech最致命的打擊在于資金成本變高，使得資產配置會要求更高的回報或更穩定的盈利。

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　　根據Bay Bridge Bio，2010年以來500多家上市Biotech中有5%是平臺型公司，而表現最差的10家公司中，有7家是平臺型公司。另一方面，表現最好的公司都有降低風險的資產，即已經批準的產品或處于關鍵研究中的產品。

　　24家CGT公司裁員，是時候重歸產品

　　生物醫藥領域靠事實說話，良好的臨床數據是生物技術的價值貨幣，而好數據來自好產品。

　　大多數價值都來自first-in-class或best-in-class的產品。數以百計的研發階段的項目的價值，不及一個獲得批準的重磅炸彈產品。因此一個有價值的平臺是能夠找到少量有價值的產品，而不是大量平庸的產品。

　　CGT是平臺型公司最為集中的領域之一，但可以看到的是，國外大量CGT公司在進行管線聚焦調整，并精簡人員和降低運營成本。據Fierce Biotech的統計，宣布裁員的119家Biotech中，有24家是CGT公司，占比超過20%。

　　其中不乏CGT領域先驅，例如長期壟斷ZFN技術路線的Sangamo，對技術平臺和專利實施了多年極致保護，也未能將任何一條管線推進到后期，早先和Sangamo合作的大藥企也紛紛撤離。

　　當然，并非所有的裁撤和縮減都會造成負面影響，例如同樣是近期裁員的CAR-NK細胞療法明星公司Nkarta，宣布專注于將現成的細胞療法應用于自身免疫性疾病，并宣布FDA批準了其CAR-NK細胞療法NKX019治療狼瘡性腎炎的IND申請，這也是該療法首次拓展至這一適應癥。在這一消息公布之后，該公司股價大漲112%。

　　近年來CGT向自免領域的拓展體現了新技術正在嘗試找準、拓寬市場。全球自身免疫性疾病治療市場預計將從2020年的1,206億美元增長到2025年的1,461億美元，復合年增長率為3.9%。目前已上市的許多藥物存在作用疾病不具備針對性、患者響應率低下、副作用大等問題，存在大量未滿足臨床需求，而CGT治療自免有著多方位的優勢和良好的療效，CAR-T不僅可以定點清除自身異常B細胞，還有望實現免疫重啟。

　　除了關聯性最強的疾病系統性紅斑狼瘡，多家公司也在嘗試攻破硬皮病、肌炎、腎病、視神經脊髓炎譜系障礙等適應癥。

　　曾有投資人向動脈網表示：“有個技術平臺就能吸引投資人的邏輯已經不存在了，今年幾乎沒有純平臺項目。投資人不是不看平臺，而是平臺的價值要通過產品來驗證。”

　　成功產品驗證，包括短期是否能讓大型藥企拿出真金白銀來引進和使用，以及長期藥物分子是否有優秀的臨床表現并獲批上市。

　　但持久的公司仍然需要一個平臺來作為基底。這似乎是個悖論，歷史告訴我們，解決這個悖論的方法就是像Bob Swanson在創建基因泰克時所做的那樣——專注于產品，并建立一個支持這些產品的平臺，不要為了平臺而把注意力集中在平臺上。

　　一位在波士頓的CGT領域創業者認為：“CGT還是廣泛關注熱點，但平臺型公司受整個環境影響——生產端和應用端都處在下行趨勢中，就更考驗平臺公司能否在生產端和應用端能支持概念驗證，或者在早期有營收。目前好像投資人對平臺型公司有更高的要求。這些要求歷來就有，只是目前環境下，把‘未來期許’變成了‘現實要求’。

　　國內CGT水溫如何？

　　CGT作為新興領域，國內外公司差距較小。就解決科學問題而言，中國具有核心底層技術的公司，甚至在一些底層技術領先于美國同行。因此國內CGT公司在全球范圍內擁有較強競爭力，但要面臨缺少對標公司的無人之境，或行業先驅突然剎車甚至翻車對公司帶來的影響。

　　“今年我感受國內對CGT的熱情有所下降，不再追逐概念。大家真正開始考慮市場和商業價值整體市場空間的問題，畢竟已經獲批的藥物要么不好賣，要么就價格低。”生物醫藥投資人夏玉坤表示。

　　“整個Biotech投資降溫，不能光講概念，需要有確定性。所以要把有價值的產品做出來，之前光講概念的CGT平臺不行了。”有另一位投資人總結今年國內的CGT情況。

　　盡管如此，今年國內CGT行業融資未就此熄火。截至Q3，國內CGT領域有超50家企業獲得累計近90億元的投融資。其中獲得逾億元人民幣融資額的CGT公司（不含CDMO等）超過24家。

　　縱觀獲得大額融資的公司，大都是管線進度和積極臨床數據展現了公司的確定性，為市場輸送了對CGT的期望和信心。

　　例如本導基因，其提交的BD111注射液臨床試驗申請在7月獲美國FDA批準，該藥適應癥為Ⅰ型單純皰疹病毒性基質型角膜炎，是全球首個FDA批準的CRISPR抗病毒孤兒藥，也是繼Editas與Intellia的體內基因編輯治療管線之后全球第3個進入IND和臨床階段的體內基因編輯治療候選藥物。

　　沙礫生物的在研管線中，第一代TIL產品即將進入關鍵性二期臨床，第二代基因編輯型TIL產品已在中國獲批臨床，另有下一代基因編輯型TIL產品正處于早期研發階段。

　　亙喜生物在今年ASCO期間公布了一項評估旗下BCMA/CD19雙靶點自體FasTCAR-T療法GC012F治療復發/難治性多發性骨髓瘤（RRMM）多中心臨床研究的長期隨訪數據，展示了其深入且持久的療效。且其FasTCAR次日生產自體CAR-T平臺，只需22-36個小時就能完成生產。

　　更有今年6月，馴鹿生物的BCMA CAR-T療法伊基奧侖賽注射液上市，用于治療復發或難治性多發性骨髓瘤成人患者，而早先這一產品獲批臨床進度并不靠前，能夠實現臨床進度后來居上，得益于卓越的執行能力。

　　中國基于風險和分層的雙軌制監管模式，助力了CGT行業的蓬勃發展，也必然在前沿領域繼續支持中國的創新藥企業走出一條差異化發展的道路。

　　中國CGT療法的臨床試驗數量增長快速。2015到2020年間，累計開展了約250項CGT臨床試驗，已成為數量僅次于美國的地區，年復合增長率超過60%，位列全球第一。目前，中國正在開展的CGT臨床試驗約100項，涉及公司約80家。

　　借用此前艾凱生物CEO賀智勇的訪談，再次總結當下情景：“先行者趟平了一些道路，提示了我們在這一賽道進行產品開發需要解決的科學問題和可能的風險點。作為行業的后浪，我們敬畏先驅給我們的警示，并走出中國Biotech自己的道路。”