天冬酰胺酰羥化酶FIH潛在的缺氧應答調控策略

　　充足而持續的氧氣供應是生命體生存的基礎。缺氧誘導因子-α（HIF-α）是細胞氧穩態的主要調控者，它對于氧氣濃度的變化高度敏感。當機體處于缺氧狀態時，HIF-α才能夠穩定存在并行使其轉錄因子的功能；而當處于常氧狀態時，HIF-α將受到兩個主要的細胞氧感受器脯氨酰羥化酶（Prolyl Hydroxylase Domain, PHD）及天冬酰胺酰羥化酶——HIF抑制因子（Factor Inhibiting HIF, FIH）調控，該研究已被授予2019年諾貝爾生理學或醫學獎。

　　FIH作為JmjC家族的Fe(II)依賴加氧酶，能夠催化HIF-α亞基C端轉錄激活域特定天冬酰胺殘基的羥基化，這一修飾阻礙HIF-α與轉錄輔激活因子p300/CBP的結合，從而抑制HIF的轉錄活性。相比PHD抑制劑的火熱研究，對于FIH抑制劑的研究卻被大家所忽視。然而，FIH抑制劑因為其獨特的調控功能，如改變機體代謝、缺氧應答等，值得進一步深入研究。

　　圖1. 細胞氧感知器PHD及FIH對于HIF通路的調控。

　　近日，中國藥科大學張曉進副教授課題組與牛津大學Christopher J. Schofield教授課題組針對抑制細胞氧感受器——天冬酰胺酰羥化酶FIH作為潛在的缺氧應答調控策略進行了系統性綜述，發表在藥物化學領域頂級期刊Journal of Medicinal Chemistry 上。中國藥科大學理學院伍悅博士生為論文的第一作者。

　　該綜述對FIH的生物功能進行總結，包括其對于HIF轉錄活性的調控以及對于非HIF底物催化氧化。此外，作者重點對FIH抑制劑目前的研究進展進行詳細介紹，同時提出了FIH抑制劑設計開發新思路，并對FIH抑制劑的潛在應用價值及未來發展前景進行了展望。

　　圖2. FIH抑制劑的潛在應用價值。

　　近年來，中國藥科大學張曉進副教授課題組主要圍繞“PHD/FIH-HIF-VHL細胞氧感知通路”開展靶向創新藥物研究，在脯氨酰羥化酶（PHD）、天冬酰胺酰羥化酶（FIH）抑制劑/小分子探針、HIF-2變構調節劑方向取得了階段性的成果，其中代表性成果包括HIF-PHD小分子抑制劑抗腎性貧血創新藥物研發（J. Med. Chem., 2020, 63, 10045； J. Med. Chem., 2019, 62, 5725； J. Med. Chem., 2019, 62, 7583； J. Med. Chem., 2018, 61, 5332； Drug Discov. Today, 2020, 25, 1262）、PHD/FIH小分子探針的開發(Chem. Commun., 2020, 56, 14199；ACS Med. Chem. Lett., 2015, 6, 1236）以及HIF-2α調控劑的研究（Drug Discov. Today, 2019, 24, 2332； Eur. J. Med. Chem., 2021, 211, 11299）。本文聚焦于“細胞氧感知通路”的天冬酰胺酰羥化酶FIH，對其結構特征和生物學功能進行綜述，并針對FIH抑制劑做了系統性的結合模式分析與總結，進一步拓展調控HIF通路的新策略。