基因剪接降低了靶向cd20的單克隆抗體治療多種血癌和疾病的有效性

　　靶向CD20抗原的免疫療法已經徹底改變了各種血癌和血液疾病患者的治療方式。然而，由于失去了靶向抗原，許多患者對這些治療產生了耐藥性。現在，費城兒童醫院(CHOP)和賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院(Penn)的研究人員進行的一項新研究發現，這些細胞內發生的基因剪接會導致CD20蛋白水平的顯著變化，從而使治療無效。

　　發表在《血液》雜志上的研究結果還表明，CD20水平非常低的患者可能仍然對CAR-T療法有反應，這在以前被認為是不可能的。這些發現可能會導致更合適的治療選擇，使各種血癌患者的益處最大化。

　　CD20是一種細胞表面蛋白，參與調節B細胞對外來因子(如病毒)的反應。它只在正常和惡性B細胞表面表達，不被體內其他類型的細胞表達。這使得CD20成為單克隆抗體療法的一個有吸引力的靶點，單克隆抗體療法已被用于治療各種B細胞淋巴瘤，包括濾泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤和高級別B細胞淋巴瘤。

　　盡管抗CD20療法徹底改變了這些疾病的治療方式，但一些患有這些疾病的患者對靶向CD20的抗體沒有反應，而另一些患者在最終產生耐藥性之前最初有反應。先前的研究表明，CD20的缺失會降低這些免疫療法的有效性，因為它會去除它們的預期靶點。然而，CD20水平降低的機制尚不清楚。CHOP的研究人員懷疑CD20信使RNA沒有被正確地翻譯成細胞表面表達的CD20蛋白。

　　資深研究作者Andrei Thomas-Tikhonenko博士說:“制造多少mRNA并不重要，重要的是它被翻譯的效率如何。”Andrei Thomas-Tikhonenko博士是癌癥病理生物學部門的負責人，也是CHOP和賓夕法尼亞大學病理和實驗室醫學系的教授。“在這項研究中，我們發現負責產生CD20的mRNA的某些同種異構體受到剪接的影響，這種剪接的蛋白質水平不能使這些免疫療法發揮作用。”

　　在這項研究中，研究人員關注的是編碼CD20的MS4A1基因。基因經歷剪接，或將其稱為外顯子的構建塊拼接在一起，以產生幾種mRNA同種異構體，這些異構體可能編碼相同的氨基酸序列，但產生蛋白質的效率不同。研究人員在正常細胞和惡性細胞中共發現了四種變異。在這四種變體中，V1和V3是迄今為止最豐富的，但只有V3有效地翻譯成CD20。相比之下，變體V1很難招募負責制造蛋白質的核糖體，這使得單克隆抗體難以靶向受影響的細胞。

　　令人驚訝的是，CHOP的研究人員和他們在賓夕法尼亞大學的合作者，包括dr。Steven Schuster和Marco Ruella也發現CAR  -t細胞仍然能夠有效地殺死表達V3和v1的細胞。CAR  -t細胞療法通過改變患者自身的免疫細胞來殺死癌細胞。從歷史上看，CAR  -t細胞療法提出了挑戰，并且被認為對這些惡性腫瘤無效，但研究表明，與單克隆抗體mosunetuzumab相比，它對這兩種變體都更有效，mosunetuzumab僅對表達v3的細胞有效。

　　“如果患者因為CD20水平下調而復發，CAR  -t細胞療法可能仍然是一種選擇，因為它需要較低的蛋白質閾值才能有效，”第一研究作者、Thomas-Tikhonenko實驗室的副研究員Zhiwei Ang博士說。“這些發現可能有助于臨床工作人員在治療這些血液惡性腫瘤時提供更精確的選擇。”

　　本研究得到了美國國立衛生研究院資助項目U01 CA232563, U01 CA232563 -s3, U01 CA232486, U01 CA243072和T32 CA009615，美國國防部資助項目CA180683P1, V癌癥研究基金會資助項目T2018-014，愛默生集體資助項目886246066，白血病和淋巴瘤協會，Joshua Kahan兒童白血病研究特約主席和CHOP病理特約主席Mildred L. Roeckle。