動物所揭示腦發育過程中小膠質細胞代謝調控星形膠質發生機制

在早期腦發育過程中，需要多個系統協同工作以確保大腦皮層的有序組裝。而各個系統如何實現精確的自我調節和相互通信是有待解決的重要科學問題。小膠質細胞作為中樞神經系統的固有免疫細胞，為維持自穩態及協調其他系統的發育需要經歷一系列的重編程。然而，尚不清楚小膠質細胞是否在神經發育的不同階段進行代謝重編程，以滿足大腦有序發育的需求。星形膠質細胞是中樞神經系統的另一類重要膠質細胞，起源于神經元和少突膠質細胞的共同神經祖細胞。在神經炎癥的情況下，小膠質細胞與星形膠質細胞之間的相互交流更為明顯。先前研究表明，小膠質細胞發育異常及星形膠質發生紊亂均有可能是焦慮樣行為的成因。因此，有必要探討膠質發生與腦疾病的關聯性。

12月14日，中國科學院動物研究所焦建偉研究組在《發育細胞》（Developmental Cell）上，發表了題為BACH1 changes microglial metabolism and affects astrogenesis during mouse brain development的研究論文。這一成果揭示了小膠質細胞代謝轉變在發育中的新皮層中調控星形膠質發生的機制。

Bach1的主要功能包括調節線粒體代謝、參與糖酵解、調控血紅素穩態等。近年來，相關研究多聚焦在Bach1參與氧化磷酸化和糖酵解代謝重編程的機制探究。糖酵解產生的乳酸被認為是組蛋白乳酸化的底物，組蛋白乳酸化修飾已顯示出激活基因轉錄的有趣功能。作為糖酵解調控的重要調控因子，研究Bach1在發育中的小膠質細胞代謝重編程中的功能令人興奮。

研究發現，在腦發育過程中，缺失Bach1的小膠質細胞表現出穩態失衡及星形膠質發育紊亂。進而，研究通過慢病毒與腺相關病毒敲降策略實現體內和體外小膠質細胞源性Bach1的特異性缺失，觀察到與Bach1^cKO-Cx3cr1鼠類似的表型。在機制方面，研究通過免疫共沉淀實驗發現，小膠質細胞源性的Bach1限制糖酵解過程中兩個關鍵限速酶HK2和GAPDH的轉錄來減少乳酸的產生。進一步，研究通過RNA-seq聚焦到Bach1的潛在下游靶點Lrrc15。研究篩選常見的乳酸化修飾位點（H4K12la、H4K5la和H3K18la）后發現，小膠質細胞Bach1缺失引起的乳酸減少導致Lrrc15啟動子處H4K12la富集減少，從而抑制轉錄。此外，研究顯示，LRRC15與星形膠質前體細胞的受體（CD248）之間存在直接的相互作用，進而激活JAK/STAT3通路調控星形膠質發生，并誘導了焦慮樣行為，如探索能力受損和社交障礙。

綜上，該研究闡明了小膠質細胞代謝重編程的重要調控因子影響星形膠質發生的機制，進而導致腦發育疾病。該成果剖析了小膠質細胞-星形膠質細胞通訊機制，為發育相關疾病的診斷和治療奠定了理論基礎。

研究工作得到科學技術部和國家自然科學基金委員會的支持。