上海藥物所發展出基于知識圖譜的計算模型

9月19日，中國科學院上海藥物研究所鄭明月課題組在《細胞-基因組學》（Cell Genomics）上，發表了題為Identifying compound-protein interactions with knowledge graph embedding of perturbation transcriptomics的研究論文。該研究提出了基于知識圖譜的計算模型PertKGE。這一模型以數據驅動的形式在微擾轉錄組數據中解耦出化合物-蛋白質相互作用。

化合物和蛋白質是藥物發現中兩個基本實體，而關于二者相互作用的建模是藥物發現的基礎。目前，尚無通用的計算方法來預測和解釋所有的化合物-蛋白質相互作用，但科研人員可以利用不同的生物數據并從多種研究視角構建化合物-蛋白質相互作圖譜。

在藥物發現領域，微擾轉錄組學連接了藥物發現中最重要的實體（化合物）和組學數據，提供了化合物微擾受試體后產生的直觀微擾結果，為解耦化合物-蛋白質相互作用（CPI）提供了新視角。然而，由于生物數據的噪聲、細胞穩態及轉錄組表達的動態變化等原因，CPI通常不會直接反應在差異表達基因上，這為微擾轉錄組數據的分析帶來了挑戰。

該研究提出了基于知識圖譜的PertKGE模型。PertKGE模型受啟發于微擾組學分析中的因果推斷模型以及知識圖譜在藥物發現中的應用，從因果視角來構建新型的生物知識圖譜，包含原因部分（化合物與受試體中的特定靶標發生CPI）、過程部分（生物系統中多層級的調控事件對CPI信號進行放大）、結果部分（微擾結果以差異表達基因的形式被觀測）。在此基礎上，研究結合知識圖譜嵌入技術來建模因果鏈接，以達到從差異表達基因中解耦CPI的目的。廣泛的計算實驗表明，PertKGE在化合物冷啟動和靶標冷啟動場景中均取得了優異的CPI預測性能，同時，PertKGE通過因果策略引入的多級調控事件緩解了CPI數據集中代表性偏差對模型學習的影響，從而提高了預測的可靠性。

進一步，該研究將PertKGE整合到基于表型和基于靶標的藥物發現流程，發現了TNKS抑制劑K-756的新靶標ENPP1，為獨特的抗腫瘤免疫效應提供了分子層面的機制解釋。研究以10.8%的高命中率為治療結直腸癌和胰腺癌的新型靶標ALDH1B1篩選到5個具有全新骨架的苗頭化合物。

該團隊將CPI預測任務對應到藥物發現的真實場景中，從計算模擬和實驗驗證兩方面證明了PertKGE在藥物發現流程中的作用，為CPI圖譜的構建和推理提供了全新策略。

研究工作得到國家自然科學基金、國家重點研發計劃、中國科學院基礎與交叉前沿科研先導專項、中國科學院青年創新促進會會員項目、上海藥物所與上海中醫藥大學中醫藥創新團隊聯合研究項目、中國科協青年托舉人才工程及上海市科技重大專項的資助，并獲得國家蛋白質科學研究（上海）設施規模化蛋白質制備系統的技術支持。

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