Nature：合成生物學里程碑大規模量產半合成青蒿素

非洲肯尼亞的種植青蒿的人員正在清理田地。

　　在獲得一項突破性研究發現的12年之后，來自加州大學伯克利分校（UC Berkeley）化學工程學系的Jay Keasling看到他的夢想成為了現實。

　　在4月11日，賽諾菲（Sanofi）將基于Keasling研究發現，啟動大規模地生產一種半合成青蒿素（artemisinin）。青蒿素是當前一線抗瘧疾藥物中的一種重要的化學物質。

　　該藥是新興的合成生物學領域取得的第一項成果，Keasling 希望，它能夠成為發展中國家中每年數億瘧疾感染者的救命藥物。每年有超過65萬人死于瘧疾，其中大部分是兒童。合成生物學就是通過將一打或更多的基因植入到微生物中，使之生產出藥物、化學制品或生物燃料的一門新興學科。

　　Keasling 和 Amyris 公司（Keasling是該公司的共同創始人）的同事，在4月10日的《自然》（Nature）雜志上在線發布了他們介導到酵母中，使得賽諾菲公司能夠生成青蒿素化學前體的基因的序列。

　　Keasling說：“這真是令人難以置信的。時間的尺度并不長，它只是看起來像經歷了很長的時間。一路上很多的地方它都有可能會失敗。”

　　基于Keasling的初期研究，賽諾菲公司開發出了酵母菌株，現在利用它生產出了一種青蒿素化學前體。至今人們都是從青蒿植物中提取青蒿素化合物。賽諾菲公司的研究人員隨后將來自青蒿或是工程酵母的青蒿素，轉變為了一種活性抗瘧疾藥物青蒿琥酯。

　　在青蒿素聯合療法（ACTs）中通常是將青蒿素與另一種抗瘧藥結合使用。自2005年，世界衛生組織將ACTs確認為可采用的最有效的瘧疾治療以來，全球對于青蒿素的需求不斷增高。賽諾菲表示它致力于利用一種非營利性的、無虧損的生產模型，來生成半合成青蒿素，這將有助于讓發展中國家的藥物維持在低價位。Keasling說，盡管ACTs的價格因產品而異，除了植物來源供應，獲得其關鍵的成分的新資源，應該可以確保穩定的成本和供應。

　　古老的中醫藥治療采用青蒿素，治療包括瘧疾發熱等各種疾病。在上世紀70年代，中國的科學家們對其進行了再開發，并鑒定了它的活性成分青蒿素。現在青蒿素是通過在中國、東南亞和非洲商業種植的青蒿植物進行提取。質量、供應和成本都是不可預測和不一致的。Keasling的目標是以穩定、較低廉的價格，生產出足夠數量的合成青蒿素，來治療每年增長的3-5億新增瘧疾病例。

　　“生產半合成青蒿素，將有助于確保全球部分供應，將這一原材料的成本維持在世界各地公共衛生機構可接受的水平，并最終造福患者。這是對抗瘧疾的一個具有極重要意義的里程碑，”賽諾菲的Robert Sebbag博士說。

　　將這種“半合成”青蒿素進行化學改造，變為一種活性藥物青蒿琥酯，在ACT中與其他抗瘧藥物聯合應用，可減少瘧原蟲對青蒿素產生耐藥的機會。

　　“通過這一半合成過程生成的青蒿素將直接替代來自植物的青蒿素，最終的ACT產品將不會有任何差別，”Keasling說。

　　這一12年的傳奇故事，起始于Keasling實驗室發現將苦艾（wormwood）和酵母的基因植入到細菌中，可使細菌生成一種可化學轉換為青蒿素的化合物。2006年進一步的研究證實，當將另一種基因與較早期的基因插入到酵母中時，Keasling和研究小組可以合成出少量的青蒿酸，其在化學上更接近于現實藥物。利用Keasling實驗室的合成生物學技術，賽諾菲將這一基因與其他的植物基因添加到酵母中，促使生成了青蒿酸。

　　該藥物公司開發了自己的ZL性光化學過程，將青蒿酸轉換為青蒿素，因此將這一過程稱之為半合成。在Nature論文中，Amyris公司的研究人員描述了另一個非ZL性的過程獲得了同樣的結果。