Nature子刊：癌癥基因組三維結構和拷貝數變異關系

　　來自北京大學生命科學學院，清華-北大生命科學聯合中心等處的研究人員發表了題為“3D genome of multiple myeloma reveals spatial genome disorganization associated with copy number variations”的文章，通過對三種細胞的三維基因組測序（Hi-C）、全基因組測序（WGS）和轉錄組（RNA-seq）數據進行整合分析，發現了癌癥基因組三維結構和拷貝數變異關系。

　　這一研究成果公布在12月5日的Nature Communications雜志上，文章的通訊作者為北京大學生命科學學院李程研究員，第一作者為吳朋澤，李瑞風和李亭亭博士。

　　染色質在細胞核中折疊成高度復雜的三維結構，并且在細胞分化、增殖等過程中被動態調控。染色質構象捕獲技術如5C、Hi-C 和 ChIA-PET 可以捕捉基因組范圍的高分辨率染色質相互作用，幫助我們更好地理解三維基因組和生物功能之間的關系。例如，染色質形成的環狀結構可以使基因的啟動子和相距較遠的增強子之間相互作用而影響基因表達。哺乳動物細胞的三維基因組形成約1 Mb的拓撲結構域 （Topologically Associated Domains , TADs），作為基因復制和調控的功能單位。然而由于癌癥基因組變異的復雜性，癌癥三維基因組的研究目前還較少。

　　多發性骨髓瘤（Multiple myeloma）是一類漿細胞惡性增殖性疾病，是惡性血液病的一種。多發性骨髓瘤患者在骨髓中多個位點出現漿細胞異常增生，并且伴隨著骨骼損傷、免疫力下降等癥狀，它的發生機制還沒有完全被了解。多發性骨髓瘤的基因組主要特征是經常發生染色體拷貝數變異和染色質易位等大尺度的變異。

　　在這項研究中，李程研究組使用代表兩種亞型的骨髓瘤細胞（近二倍體U266和近三倍體RPMI-8226）和正常B細胞（GM12878），對拷貝數變異（CNV）和三維基因組的關系展開研究。通過對這三種細胞的三維基因組測序（Hi-C）、全基因組測序（WGS）和轉錄組（RNA-seq）數據進行整合分析，發現Hi-C數據的相互作用矩陣受到拷貝數變異的影響，需要進行矯正，同時也表明Hi-C 數據可以用于同時檢測三維基因組和基因組拷貝數變異。同時結合Hi-C和WGS數據可以更精準地發現染色質易位事件。

　　此外，研究人員還指出，與正常細胞相比，骨髓瘤細胞中TAD的數量增加了25%，TAD的平均長度減小。有意思的是，CNV斷點和TAD邊界整體上有顯著重合，提示兩個可能性：這些CNV可能幫助形成新的TAD而影響基因表達、在TAD邊界處的CNV斷點更容易發生或被癌細胞克隆演化而選擇。最后，三維基因組（A/B間隔，TAD）的變化與表達譜變化關聯后，能解釋部分基因的差異表達，揭示了可能受三維基因組結構影響的骨髓瘤相關基因和通路。