Nature子刊：提高腫瘤對化療藥物的敏感性

　　來自麻省大學醫學院的科學家們發現，沙門氏菌蛋白SipA可自然減少存在于許多不同類型癌細胞中的一種眾所周知的耐藥分子。通過傳送附著這一蛋白的微型金納米顆粒，研究人員可以大大提高腫瘤對一些化療藥物的敏感性，并縮小了小鼠體內的結腸癌和乳腺癌腫瘤。

　　這項研究發布在Nature Communications雜志上，文章的通訊作者分別為麻省大學醫學院微生物學與生理系統教授與副主任Beth A. McCormick博士，和生物化學與分子藥理學助理教授、納米醫學專家Gang Han博士。

　　對于這項成果，McCormick說：“考慮到研究發現有著驚人的臨床潛力來治療某些耐藥癌癥，這是一件很有意思的事情。基于這些研究結果，我們已經進入到臨床前開發階段。”

　　在150多年里，科學家們觀察到各種類型的細菌可以減少癌腫瘤。最近，調查人員提出利用沙門氏菌一類的細菌可以直接刺激對抗癌細胞的免疫反應。研究人員還發現一些細菌可以選擇性地在腫瘤中生長，表明有其他的治療潛力。盡管獲得了這些觀察發現，對于控制這些不同效應的機制仍不清楚。由于與免疫相關反應相關的一些原因以及出于對潛在感染的擔心，一些利用沙門氏菌或其他細菌進行治療的嘗試也未取得成功。

　　作為傳染病專家，McCormick博士調查了沙門氏菌利用來攻克細胞的天然防御以感染它們的生物學工具。具體地說，她檢測了SipA對于人類腸細胞上某些轉運蛋白的影響。認為SipA有可能上調了其中的一個蛋白誘導了炎癥反應，McCormick利用一種常見轉運蛋白P-gp作為對照完成了一系列的實驗。并未指望找到什么不同尋常的東西，然而她卻獲得了驚人的研究發現：這一細菌產物幾乎完全清除了P-gp轉運蛋白。

　　存在于細胞表面的P-gp通常負責清除廢物，將異物、碎片和毒素泵出細胞外。出于這一原因，McCormick認為沙門氏菌需要讓P-gp蛋白喪失功能，因此它能夠更容易地感染細胞。在癌癥復發的情況下，腫瘤細胞中過度豐富的P-gp可導致形成耐藥性。在這些細胞中，P-gp發揮作用在化療和抗癌藥物累積并殺死細胞之前將它們泵出細胞外。McCormick想知道P-gp對于癌癥耐藥的重要性。這一新證據表明，僅SipA就可以除掉對多藥耐藥癌癥負責的P-gp蛋白。

　　盡管SipA有潛力用作抗癌治療，仍然必須將這一蛋白傳遞到體內的腫瘤處。McCormick與韓綱合作開發了一種攜帶SipA的沙門氏菌納米顆粒模擬物。Han說：“在細菌外，SipA蛋白極不穩定無法簡單地注射到潛在患者體內。并非利用整個細菌，我們開發了一種納米顆粒支架來模擬細菌，穩定并傳遞這一蛋白。我們將這一顆粒稱作為‘納米菌’（nanobug）。”

　　由于它的惰性和獨特的三維支架，Han選擇黃金開發出了一種納米顆粒，其小至可以滲入腫瘤，又大至無法被大多數的生物組織吸收。論文的第一作者、McCormick實驗室博士后Regino Mercado-Lubo說：“腫瘤不同于正常組織。它們往往滲透，因此我們希望我們的納米菌能夠滲入腫瘤且不在其他組織中累積。”

　　研究人員在一個結腸癌小鼠模型和一個人源化乳腺癌小鼠模型中采用了SipA-nanobug和廣泛使用的化療藥物阿霉素（Doxorubicin）。Mercado-Lubo說：“結果是驚人的。在30天幾乎檢測不到腫瘤。這是不同尋常的。在某些情況下，腫瘤變得比組織薄切片還要小。”

　　根據Mercado-Lub所說，同樣重要地是，沒有金納米顆粒在肺、心臟或腦組織中累積。下一步，McCormick、韓綱和同事們將進一步推動研究進入臨床前開發。這將幫助確定推動這一納米菌進入患者試驗的安全性、毒性和劑量水平。

　　McCormick說：“近20年來，科學家們一直希望通過篩查成千上萬的小分子尋找P-gp抑制劑來逆轉癌細胞耐藥。這些嘗試都未能轉化至臨床。有了SipA我們獲得了自然的優先權和200萬年的共進化，表明它可以有效地除去細胞中的P-gp，且不會誘導免疫反應。”