Nature|牛磺酸抗肥胖的分子機制首次被揭秘

　　牛磺酸是一種有條件必需的微量營養素，也是人體中含量最豐富的氨基酸之一。在內源性牛磺酸代謝中，專門的酶參與了半胱氨酸對牛磺酸的生物合成以及次級牛磺酸代謝物的下游代謝。牛磺酸代謝物之一是N -乙酰牛磺酸。N-乙酰牛磺酸水平受改變牛磺酸或乙酸通量的刺激動態調節，包括耐力運動、飲食中補充牛磺酸和飲酒。迄今為止，參與N-乙酰牛磺酸代謝的酶的身份以及N-乙酰牛磺酸本身的潛在功能仍不清楚。

　　2024年8月7日，斯坦福大學Jonathan Z. Long團隊（魏偉為論文第一作者）在Nature在線發表題為”PTER is a N-acetyltaurine hydrolase that regulates feeding and obesity“的研究論文，該研究表明，與體重指數相關的孤兒酶磷酸三酯酶相關(PTER)是一種生理N -乙酰牛磺酸水解酶。在體外，PTER催化N-乙酰牛磺酸水解為牛磺酸和乙酸酯。在小鼠中，PTER在腎臟、肝臟和腦干中表達。

　　小鼠Pter基因消融導致組織N-乙酰牛磺酸水解活性完全喪失，N -乙酰牛磺酸水平全系統升高。在刺激增加牛磺酸水平后，Pter基因敲除小鼠表現出食物攝入量減少，對飲食引起的肥胖有抵抗力，葡萄糖穩態改善。對肥胖野生型小鼠給予N-乙酰牛磺酸也以GFRAL依賴的方式減少食物攝入量和體重。這些數據將PTER置于次級牛磺酸代謝的中心酶節點，并揭示了PTER和N-乙酰牛磺酸在體重控制和能量平衡中的作用。

　　牛磺酸是一種有條件必需的微量營養素和豐富的氨基磺酸，存在于哺乳動物組織和許多食物中。在心臟、眼睛、大腦和肌肉等易興奮組織中，牛磺酸的含量尤其高。牛磺酸已被描述為具有多種細胞和生理功能，特別是在代謝穩態的背景下。組織牛磺酸水平的遺傳降低會導致肌肉萎縮、運動能力下降和多種組織的線粒體功能障礙。相反，據報道補充牛磺酸可以減少線粒體氧化還原應激，提高運動表現并抑制體重。

　　牛磺酸代謝的生物化學和酶學研究引起了廣泛的關注。在內源性牛磺酸生物合成途徑中，半胱氨酸通過半胱氨酸雙加氧酶(CDO)和半胱氨酸亞磺酸脫羧酶(CSAD)代謝生成次牛磺酸，次牛磺酸隨后被含黃素單加氧酶1 (FMO1)氧化生成牛磺酸。此外，半胱氨酸還可通過半胱胺和半胱胺雙加氧酶(ADO)產生次牛磺酸。牛磺酸本身的下游是幾種次級牛磺酸代謝物，包括牛磺酸膽酸鹽、牛磺酸胺和N-乙酰牛磺酸。已知唯一催化這些下游途徑之一的酶是BAAT，它將牛磺酸與膽汁酰基輔酶A結合，產生牛磺酸膽酸鹽和其他膽汁鹽。除BAAT外，介導次級牛磺酸代謝的其他酶的分子特性尚未確定。

　　N-乙酰牛磺酸是一種特別有趣但研究較少的次級牛磺酸代謝物。生物體液中N-乙酰牛磺酸的水平受到各種生理擾動的動態調節，這些擾動會增加牛磺酸的通量，包括耐力運動、飲酒和營養牛磺酸補充。此外N-乙酰牛磺酸與包括神經遞質乙酰膽堿和調節血糖的長鏈N-脂肪酰基牛磺酸在內的信號分子具有化學結構上的相似性，這表明它也可能作為信號代謝產物發揮作用。然而，N-乙酰牛磺酸的生物合成、降解和潛在功能尚不清楚。

　　利用活性導向的分離方法，該研究確定了PTER，一種以前未知功能的孤兒酶，作為主要的哺乳動物N-乙酰牛磺酸水解酶。在體外，重組PTER的底物范圍很窄，主要局限于N-乙酰牛磺酸。小鼠PTER基因消融可消除組織中N-乙酰牛磺酸水解活性，并導致組織中N-乙酰牛磺酸隨之增加。最后，利用將人類PTER位點與體重指數(BMI)聯系起來的遺傳線索，該研究提供了功能證據，證明小鼠PTER基因消融或N-乙酰牛磺酸藥理學管理可以抑制體重和肥胖。N-乙酰牛磺酸的完全缺氧和抗肥胖作用需要功能性GFRAL受體。這些數據定義了與能量平衡相關的牛磺酸代謝的PTER依賴途徑。

　　該研究由Jonathan Z. Long實驗室博士后魏偉獨立完成，魏偉為論文第一作者，Jonathan Z. Long教授為通訊作者。研究得到了斯坦福大學Lingyin Li、Katrin J. Svensson和Michael A Fischbach教授以及加州大學爾灣分校Cholsoon Jang教授的大力支持。

　　參考消息：

　　https://www.nature.com/articles/s41586-024-07801-6