NatGenet：新研究繪制出關鍵癌癥基因VHL所有潛在變異的影響圖譜

　　在一項新的研究中，來自弗朗西斯-克里克研究所等研究機構的研究人員繪制出了一個名為VHL的腫瘤抑制基因發生變化后可能產生的所有結果，這是為揭示與癌癥有關的基因中數以萬計的基因變異的結果而開展的一項巨大研究工作的第一步。這份VHL圖譜可能幫助臨床醫生確定哪些病人有患腎癌的風險，或可能對某些藥物產生反應。相關研究結果于2024年7月5日在線發表在Nature Genetics期刊上，論文標題為“Saturation genome editing maps the functional spectrum of pathogenic VHL alleles”。

　　當DNA中的一個或多個構成單元發生改變時，基因就會發生變化或變異。VHL 基因的獲得性變異和遺傳性變異都會增加患腎癌的風險。但是很多人被診斷出存在VHL“意義不明的變異（variants of unknown significance）”，卻不知道這對他們的癌癥風險意味著什么。

　　在這項新的研究中，這些作者使用了一種名為飽和基因組編輯（saturation genome editing）的新方法，隨著時間的推移，對人類細胞中2000多種不同VHL變異的功能進行了長期跟蹤。他們測量了攜帶每種VHL變異的細胞存活的數量，然后給這些細胞打一個“功能分數（function score）”：分數越低，變異的危害性越大。

　　所分析的大多數VHL變異都不會影響細胞的存活，這表明帶有這些變異的人可能不會有明顯的更高風險。然而，其他VHL變異首次被證明是有問題的，這意味著如今可能能夠對攜帶這些變異的患者進行定期篩查，以降低他們患癌癥的風險。

　　最有害的VHL變異會導致細胞死亡。這些作者發現有問題的VHL基因變異增加了另一個名為HIF的基因的活性。這個基因可幫助細胞在低氧環境中存活，但過多的HIF蛋白會導致腫瘤。從攜帶這些有害VHL突變的細胞中移除HIF能使細胞存活，這表明VHL的負面影響依賴于HIF。

　　圖片來自Nature Genetics, 2024, doi:10.1038/s41588-024-01800-z

　　作為一種抑制HIF蛋白的藥物，貝組替凡（belzutifan）只對細胞中HIF含量受到VHL突變影響的人有效。這些作者開發的這種評分系統可以識別出哪些VHL突變患者可以從貝組替凡的治療中獲益。最后，他們將他們的評分系統與公開的腎癌數據庫進行了比較，發現他們的方法可以預測以前在臨床中發現的致癌變異，準確率達到100%。

　　弗朗西斯-克里克研究所基因組功能實驗室組長Greg Findlay說，“很多人被告知他們的VHL基因中存在‘意義不明的變異’，他們不知道這對他們的癌癥風險意味著什么。我們的變異功能評分可以作為一種臨床有用的測試，對患者進行分類。事實上，我們的研究表明，VHL變異得分最低的患者患腎癌的比例往往最高。我們如今正努力將這種方法應用到更多基因上，為更多人帶來這種診斷精確度。”

　　論文第一作者Megan Buckley說，“通過對這種飽和基因組編輯方法進行微調，我們如今證實一種相對簡單的測試就能確定不同的VHL變異在人體細胞中的作用。令人驚訝的是，許多可能與癌癥有關的變異在這項測試中的得分是中性的，這表明該評分系統可以讓處于迷茫中的患者明確他們的VHL診斷意味著什么。”

　　弗朗西斯-克里克研究所基因組功能實驗室目前正與弗朗西斯-克里克研究所癌癥動力學實驗室合作，跟蹤這種功能評分在預測存在VHL變異的患者體內的腫瘤生長和這些患者對治療作出的反應。他們還與維康桑格研究所和倫敦癌癥研究所合作，繪制其他15個癌癥風險基因的所有變異效應圖。