中山大學張敏、鄧春華及華南理工大學施雪濤共同通訊在Nature Communications 發表題為“Stem Leydig cells support macrophage immunological homeostasis through mitochondrial transfer in mice”的研究論文，該研究觀察到SLCs移植恢復了缺血再灌注損傷小鼠模型的雄性生育力和睪酮生成。SLCs通過線粒體轉移到巨噬細胞來阻止炎癥級聯反應。
活化的巨噬細胞釋放的活性氧(ROS)通過瞬時受體電位陽離子通道亞家族成員7 (TRPM7)介導的方式誘導線粒體從SLCs轉移到巨噬細胞。值得注意的是，在移植的 SLC 中敲除 TRPM7 會損害睪丸缺血再灌注和睪丸衰老小鼠模型的治療結果。這些發現揭示了SLCs移植的新機制，可能有助于保護免疫相關性腺功能減退癥男性患者的睪丸功能的新機制。
圖片
睪丸功能依賴于穩態的間質微環境，這對于持續的精子發生至關重要。組織駐留間充質基質細胞是損傷的傳感器，積極與組織微環境進行通信。間質干細胞（SLC）是駐留在睪丸間質中的組織特異性多能基質細胞。然而，只有少數自體SLC可以分化為LC，并且在衰老的非人靈長類動物模型中，移植后僅4-8周血清睪酮水平的增加以低度炎癥反應為特征。人們普遍認為，間充質基質細胞的修復功能依賴于它們與許多組織中免疫微環境的相互作用。然而，SLCs是否對局部微環境具有廣泛的免疫調節特性尚未得到研究。
睪丸駐留TCF21+間充質基質細胞類似于SLC，可在損傷或衰老時被激活以支持 LC 再生。值得注意的是，TCF21+間充質基質細胞和巨噬細胞之間發生了細胞間對話。雖然其機制尚未完全闡明，但這些證據表明SLCs可能是潛在的睪丸特異性微環境免疫調節劑。因此，明確SLCs與睪丸免疫相互調節的機制，探索新的治療靶點，增強基于SLCs的細胞治療勢在必行。
巨噬細胞作為睪丸初級固有免疫細胞，在睪丸發育、組織修復和睪丸衰老的病理生理過程中起著至關重要的作用。巨噬細胞和間質細胞之間的細胞間交流有助于生殖細胞發育的良好狀態。在穩態條件下，巨噬細胞與精原細胞密切相關，調節類固醇生成，并在精原微環境中發揮作用。此外，巨噬細胞是固有免疫的關鍵調節因子，負責急性炎癥和慢性炎癥。睪丸體細胞中與衰老相關的改變還以炎癥誘導基因的上調為特征。線粒體是免疫反應的核心。有證據表明，急性和慢性炎癥反應與巨噬細胞線粒體功能障礙有關。然而，睪丸巨噬細胞在這種炎癥生態位中調節組織穩態的機制需要進一步探索。
圖片
模式圖（Credit: Nature Communications）
該研究通過使用睪丸扭轉的急性損傷小鼠模型，研究發現SLCs可以快速感知損傷信號，并通過納米管與常駐巨噬細胞建立連接，通過納米管將線粒體從SLC轉移到鄰近的活化巨噬細胞。這一過程受SLCs表達的模式識別受體TRPM7的調控。線粒體增殖可減弱巨噬細胞的炎癥特征。SLCs通過重塑間質微環境促進LCs再生，恢復精子發生和生育能力。機制上，用短發夾RNA (shRNA)抑制TRPM7減少了細胞間線粒體轉移，惡化了治療效果。值得注意的是，這些機制在睪丸衰老過程中的慢性炎癥中重現。綜上所述，該研究首次揭示了線粒體轉移是SLCs維持睪丸免疫微環境穩態的強大機制，這是一個新的治療靶點，以限制與男性不育相關的免疫相關疾病的炎癥。