Cell子刊封面：揭示脂肪肝發病機制

　　過量飲酒以及肥胖會導致脂肪在肝臟中累積，引發一種名為脂肪肝(FLD)或稱作為脂肪變性的疾病。脂肪肝是西方社會中最普遍的一種疾病，大約30%的成年人受累于這一疾病。更為重要的是，脂肪肝提高了肝衰竭、糖尿病和癌癥的風險，當前還沒有藥物來治療這種有害健康的疾病。

　　由西班牙國家癌癥研究中心(CNIO)Erwin Wagner領導的研究小組與來自瑞士洛桑聯邦理工學院(EPFL)的Johan Auwerx展開協作，發現了一個新型因子：AP-1蛋白與脂肪肝的發病密切相關。這項研究被選為封面故事發表在最新一期(1月7日)的《細胞代謝》(Cell Metabolism)雜志上。

　　AP-1是一種亮氨酸拉鏈蛋白, 由Jun蛋白家族(Jun, Jun-B, Jun-D)、Fos蛋白家族(Fos, FosB, Fra-1, Fra-2)、ATF蛋白家族(ATF-α, ATF-2, ATF-3)及JDP蛋白家族(JDP-1, JDP-2)組成。亞家族單體以同源或異源二聚體的形式組成AP-1。AP-1在細胞核內,作為第三信使負責細胞核內外的信息傳導,介導著正常細胞的生長、發育、分化及凋亡。起初研究人員發現在肥胖小鼠肝臟中Fra-1基因表達減少。為了了解這些蛋白質對于肝臟中脂肪代謝的功能影響，研究人員利用肝臟中 AP-1表達增高或減少的轉基因小鼠展開了研究。

　　令人感到的吃驚的是，他們發現在小鼠肝臟中其中的一些基因，如Fra-1或Fra-2表達增高可完全地阻止脂肪累積和脂肪肝。“在人類，不健康的飲食是脂肪肝的主要病因。因此我們采用一種高脂飲食來誘導小鼠形成肥胖和脂肪肝。當我們在肝臟中開啟Fra-1時，所有的脂肪消失，其效應是驚人的，”第一作者Sebastian Hasenfuss說。此外，Fra-1也阻止了肥胖小鼠體內的炎癥和肝損傷。有趣的是，研究人員發現AP-1組成蛋白c-Fos和JunD則對肝臟中的脂肪代謝則產生相反的效應。

　　由此，研究人員描述了AP-1對于脂肪代謝的潛在影響機制。不同的AP-1二聚體在轉錄水平上對PPARγ發揮獨特的、相互拮抗的調控作用，控制了肝臟從血流中吸取脂肪。研究小組認為，不同的AP-1蛋白之間喪失平衡是脂肪肝發病的一個重要步驟。