2019年8月9日Science期刊精華

　　本周又有一期新的Science期刊（2019年8月9日）發布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來。

　　1.Science：重大進展！揭示阿爾茨海默病致病機制

　　doi:10.1126/science.aay0198； doi:10.1126/science.aay5188

　　大腦特定區域中過度活躍的神經元被認為是阿爾茨海默病的早期擾動。在一項新的研究中，來自德國慕尼黑工業大學的研究人員首次能夠解釋這一早期重要的神經功能障礙的原因和機制。他們發現，興奮性神經遞質谷氨酸在活躍的神經元附近持續存在過長時間。這導致這些神經元遭受病理性過度刺激，這很可能是阿爾茨海默病患者學習和記憶喪失的關鍵因素。相關研究結果發表在2019年8月9日的Science期刊上，論文標題為“A vicious cycle of β amyloid–dependent neuronal hyperactivation”。

　　神經元使用稱為神經遞質的化學物質進行相互溝通。作為其中最為重要的化學物質之一，谷氨酸起著激活連接在一起的神經元的作用。谷氨酸被釋放在兩個神經元之間的稱為突觸的連接位點上，并且被快速移除以允許傳播下一個信號。這種移除涉及所謂的活性泵分子以及谷氨酸沿著附近的細胞膜進行被動轉運。

　　這些研究人員發現高濃度的谷氨酸在高度活躍的神經元的突觸間隙中持續存在過長時間。這是由于β-淀粉樣蛋白分子的作用：它們阻止谷氨酸從突觸間隙轉運出來。他們使用來自患者樣本的β-淀粉樣蛋白分子并使用各種小鼠模型測試了這種機制，都獲得了類似結果。

　　這些研究人員還發現這種神經遞質阻斷是由早期可溶性β-淀粉樣蛋白而不是斑塊介導的。β-淀粉樣蛋白最初以單分子形式（單體）存在，然后聚集成雙分子形式（二聚體）和更大的β-淀粉樣蛋白鏈，最終形成斑塊。他們發現谷氨酸阻斷是由可溶性的β-淀粉樣蛋白二聚體引起的。

　　2.Science：揭秘腫瘤抑制蛋白TP53突變的顯性負面效應

　　doi:10.1126/science.aax3649； doi:10.1126/science.aay4319

　　近日，一項刊登在國際雜志Science上題為“A dominant-negative effect drives selection of TP53 missense mutations in myeloid malignancies”的研究報告中，來自美國和德國多個研究機構的科學家們通過研究揭示了TP53突變或具有顯性的負面效應（dominant negative effect），文章中，研究者描述了TP53基因突變及其發揮作用的分子機制，此外研究人員還通過對基因進行編輯來檢測理論結果以及他們學到了什么。

　　腫瘤蛋白TP53是人類多種癌癥中最常見的突變基因，大約40年前科學家們鑒別出了該基因，從那時候開始很多研究人員相繼開始對該基因進行研究；其中一項研究就是，當該基因突變時，其會給予抑制腫瘤進展的蛋白添加新的功能。

　　這項研究中，研究人員描述了TP53基因突變的顯性負面效應，這種效應會導致野生型TP53的活性下降，野生型的TP53即為天然非突變的TP53形式，這種顯性負面效應是指當基因發生突變時，其會導致基因產物反向影響相同細胞中野生型的基因產物。

　　本文研究結果或能對科學家們長期以來的爭論進行徹底地解釋，即引發癌癥的TP53突變或會改變野生型TP53的功能，為了回答這一問題，研究人員利用CRISPR/Cas9制造出了多種的人類白血病細胞，其通常能夠代表參與白血病發生的常見突變類型，而這些白血病細胞也能被用來研究腫瘤的進展。在觀察突變發生的過程中，研究人員并未發現，錯義點突變會為TP53抑制性蛋白添加新的功能，相反，本文研究卻發現，基因的突變會減少蛋白質的功能或產生顯性負面效應，從而引發腫瘤抑制效率的下降。

　　3.Science：皮層特定的臨界動力學觸發感知

　　doi:10.1126/science.aaw5202

　　外部世界的行為相關表征如何在哺乳動物的大腦中啟動并表現出來？Marshel等人將通道視紫紅質（channelrhodopsin）和一種改進的全息刺激技術結合起來來研究小鼠視皮層（包括它的深層）的活動。之前由自然視覺刺激激活的神經元的光遺傳學刺激重建了原始的活動和行為。神經元群體活動通常從皮質層第2/3層傳播到第5層而不是反向傳播。啟動皮質層第2/3層而不啟動第5層需要刺激更大數量的細胞。這表明這個皮質層之間的神經元集群編碼（ensemble coding）差異。

　　4.Science：重疊基因在合成生物學中大有可為

　　doi:10.1126/science.aav5477

　　重疊基因（overlapping gene）在相同核苷酸序列的交替閱讀框中翻譯時會產生多種不同的蛋白。Blazejewski等人開發出一種計算算法來預測從頭開始的序列糾纏，并通過實驗產生功能性的合成重疊基因。當感興趣的序列與活細菌中的必需基因共同編碼時，其進化穩定性顯著增加。當感興趣的基因與毒素基因合成發生重疊時，它在細菌之間的水平基因轉移頻率受到強烈抑制。這種用于設計、構建和測試重疊基因的通用策略有助于穩定垂直基因進化并限制水平基因流動。

　　5.Science：考古研究揭示人類定居和適應非洲海拔4000米以上地區的最古老證據

　　doi:10.1126/science.aaw8942； doi:10.1126/science.aay2334

　　最近的考古研究提供了證據表明人類最早占領了安第斯山脈和青藏高原的高海拔棲息地。Ossendorf等人如今提供了人類定居和適應非洲海拔4000米以上地區的最古老的證據。他們在埃塞俄比亞貝爾山脈的一個巖石庇護所進行的挖掘揭示了黑曜石制品（obsidian artifacts）和動物遺骸，包括大量燒焦的骨頭，大部分是大型鼴鼠。這些研究結果揭示了環境條件，并顯示了晚更新世人類如何適應這些冰川覆蓋的高海拔非洲景觀的惡劣環境。（