2019年1月18日Science期刊精華

　　本周又有一期新的Science期刊（2019年1月18日）發布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來。

　　1.Science：揭示一種新的抗體療法可阻止骨髓移植后的巨細胞病毒重新激活

　　doi:10.1126/science.aat0066； doi:10.1126/science.aav9867

　　在一項新的研究中，來自澳大利亞昆士蘭醫學研究院、昆士蘭大學、西澳大學、珀斯獅眼研究所和美國弗雷德哈欽森癌癥研究中心的研究人員利用一種新開發的小鼠模型，挑戰了存在已久的針對為何一種常見的病毒---巨細胞病毒（CMV）---能夠在免疫系統受損的人（包 括接受骨髓移植的血癌患者）體內重新激活并導致危及生命的感染的觀點。這一發現為開發出更便宜更安全的保護患者免受CMV傷害的治療方法鋪平了道路。相關研究結果發表在2019年1月18日的Science期刊上，論文標題為“Strain-specific antibody therapy prevents cytomegalovirus reactivation after transplantation”。論文通訊作者為弗雷德哈欽森癌癥研究中心造血干細胞移植主任Geoffrey Hill博士和珀斯獅眼研究所的Mariapia Degli-Esposti。

　　之前關于CMV重新激活的研究著重關注T細胞。偶爾有人提示著免疫系統中的B細胞產生的抗體在抵抗CMV中發揮著一定的作用，但是它似乎是一種支持性作用。Hill說，利用抗體抵抗這種病毒的臨床試驗取得了令人失望的結果。但是Hill和他的研究團隊發現由B細胞產生的 CMV毒株特異性抗體有助于在小鼠中抑制CMV，而且這種抑制并不需要任何其他免疫細胞的參與。

　　在未來，一種潛在的治療方法可能使用通過從接觸過CMV和正在接受骨髓移植的患者身上收集的抵抗這種病毒的抗體。這些抗體經過純化后在實驗室中擴增，隨后在接受骨髓移植后，將它們給送回相同的患者體內。在弗雷德哈欽森癌癥研究中心，Hill及其同事們如今正在 開展臨床研究來測試這種方法

　　2.Science：重大進展！揭示纖毛二聯微管組裝機制

　　doi:10.1126/science.aav2567

　　我們的大部分細胞都含有不能移動的初級纖毛（primary cilium），即一類用于傳遞來自周圍環境的信息的天線。一些細胞還具有許多用于產生運動的移動性纖毛。纖毛的“骨架”由二聯微管（microtubule doublet）組成。纖毛在組裝或功能上的缺陷可引起稱為纖毛病 （ciliopathy）的各種病癥。

　　如今，在一項新的研究中，來自瑞士日內瓦大學（UNIGE）的研究人員開發出一種能夠形成二聯微管的體外系統，并揭示了它們進行組裝的機制和動態變化。他們的研究揭示出微管蛋白在阻止纖毛結構不受控制形成中起著至關重要的作用。這種方法使得發現和利用人細胞 的纖毛和病原體的纖毛之間的潛在差異成為可能，從而有助于開發出新的療法。相關研究結果發表在2019年1月18日的Science期刊上，論文標題為“Flagellar microtubule doublet assembly in vitro reveals a regulatory role of tubulin C-terminal tails”。

　　纖毛的底部有兩個中心粒，其中中心粒是由微管形成的細胞器，此外微管也是細胞骨架的組成部分。中心粒是形成纖毛的起點，而纖毛由9個二聯微管組成。論文共同通訊作者、日內瓦大學理學院細胞生物學系教授Paul Guichard博士解釋道，“二聯微管是形成纖毛和纖 毛發揮功能的一種至關重要的結構，但是迄今為止，它的組裝是未知的。”由Paul Guichard和Virginie Hamel組成的一個研究團隊開發出一種能夠形成二聯微管的體外系統。這些研究人員還與來自法國奧賽居里研究所和捷克布拉格生物技術研究所的研究人員合作，采用 了先進的顯微技術和建模技術。

　　首先，中心粒通過組裝微管蛋白而形成9個微管。二聯微管隨后在每個微管的表面上形成。Virginie Hamel解釋道，“我們觀察到二聯微管的形成受到微管蛋白本身的調節，這是因為移除它的一個末端導致在這個位置上形成二聯微管。這種效應很可能阻止二聯微管在除纖 毛之外的其他位置上不受控制的形成，從而確保它發揮最佳的功能。”通過使用先進的顯微鏡拍攝這一現象，這些研究人員也首次發現第二個微管通過添加微管蛋白在兩個相反的方向上進行組裝。

　　3.Science：CRISPRa加入肥胖之戰，無需對基因組進行編輯就能對抗肥胖

　　doi:10.1126/science.aau0629； doi:10.1126/science.aaw0635

　　在一項重要的新研究中，來自美國加州大學舊金山分校的研究人員證實CRISPR療法可以在不切割DNA的情況下減少體內的脂肪。他們利用一種經過修飾的CRISPR版本提高某些基因的活性，從而阻止攜帶著導致極端體重增加易于發生的基因突變的小鼠出現重度肥胖。重要的 是，他們實現了持久的體重控制，而無需對小鼠基因組進行一次基因編輯。相關研究結果于2018年12月13日在線發表在Science期刊上，論文標題為“CRISPR-mediated activation of a promoter or enhancer rescues obesity caused by haploinsufficiency”。

　　基因SIM1或MC4R---兩個在調節饑餓和飽腹感中起著至關重要作用的基因---的單個拷貝發生突變在重度肥胖患者中是經常觀察到的。當這些基因的兩個拷貝都起作用時，人們通常能夠控制他們的食物攝入。但是基因突變能夠讓其中的一個拷貝失去功能，這迫使人體完全 依賴于單個正常的基因拷貝，然而這個正常的基因拷貝本身無法足夠地發出飽食信號，這就使得受到影響的個人具有無休止的食欲。結果就是他們無法控制他們的食物攝入并最終導致重度肥胖。但是，CRISPR技術取得的最新進展可能提供一種治療方案。

　　在這項新的研究中所涉及的這種技術是一種稱為CRISPR介導激活（CRISPR-mediated activation, CRISPRa）的技術。它是由加州大學舊金山分校細胞與分子藥理學教授Jonathan Weissman博士及其團隊開發出來的，它與常規CRISPR的不同之處在于它不會對宿主基因組進 行切割。它保持了常規CRISPR的引導系統，這種引導系統經編程后能夠靶向特定的DNA序列，但是將與一串短肽（即SunTag array）融合在一起的沒有切割活性的Cas9（dCas9）替換常規CRISPR中的有切割活性的Cas9。當CRISPRa找到其靶DNA序列時，這一串短肽能夠在細 胞中招募轉錄激活因子，從而促進特定基因表達，但是沒有發生基因編輯。

　　接受CRISPRa治療的小鼠在體重上要比未治療的小鼠減輕30％至40％。這種效果也是持久性的。這些研究人員對這些小鼠進行了10個月的監測---這是小鼠正常壽命的一小部分---并且發現那些接受CRISPRa單次治療的小鼠在監測期間保持了健康的體重。

　　4.Science：新研究打破人們對基因如何影響早期胚胎發育的常規理解

　　doi:10.1126/science.aau0583

　　我們的身體大約有14萬億個細胞，每個細胞含有一個細胞核，每個細胞核含有長2米寬20個原子的DNA。為了適應每個細胞核，DNA纏繞在特定的蛋白周圍。這些纏繞的DNA抑制基因調控蛋白結合到基因組中的蛋白編碼片段上，這有助于將細胞不需要的基因保持在“關閉” 位置。

　　到目前為止，人們尚不清楚這種DNA包裝如何影響早期胚胎的發育。在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究人員發現在小鼠胚胎---受精后僅8天大---中，基因組中的緊湊包裝區域在蛋白編碼基因上增加了。在這種細胞分化階段幾天后，這些 緊密包裝的基因組區域松散開來，從而允許某些基因被讀取和產生相應的蛋白。相關研究結果于2019年1月4日在線發表在Science期刊上，論文標題為“H3K9me3-heterochromatin loss at protein-coding genes enables developmental lineage specification”。

　　這些研究人員還發現緊湊包裝區域受到三個甲基分子的標記，其中這些標記事件在基因組中的特定蛋白結合位點上發生。簡單來說，更多的三甲基化導致更多的緊湊包裝，這意味著較少的基因組產生用于最終產生全長蛋白的mRNA。另一方面，較少的三甲基化意味著較少 的緊湊包裝，因此更多的基因組區域經轉錄后產生發揮功能的蛋白。

　　這些研究人員發現如果他們讓三種添加甲基基團到染色體上的甲基轉移酶失活，那么這就會導致細胞在不適當的位置上表達不合適的基因，這最終會導致組織死亡。比如，他們發現肝細胞中通常處于“關閉狀態”的基因一旦被激活，這就會導致肝細胞死亡并最終導致肝 功能不足。

　　5.Science：小腦對獎賞回路和社會行為的調節

　　doi:10.1126/science.aav0581； doi:10.1126/science.aaw2571

　　小腦損傷表現為各種形式的認知障礙和異常的社會行為。 然而，小腦在這些疾病中的確切作用尚不清楚。通過利用小鼠開展研究，Carta等人發現從小腦深部核團（deep cerebellar nuclei）到大腦獎勵中心---一個被稱為腹側被蓋區（ventral tegmental area）的大腦 區域---的直接投射。 這些直接投射允許小腦在表現出社會偏好方面發揮作用。有趣的是，這種途徑并不具有親社會性。在社交探索期間，對腹側被蓋區的小腦輸入更為活躍。 因此，腹側被蓋區神經元的去極化表現出與小鼠社會互動類似的獎勵刺激。

　　6.Science：在納米尺度和分子對比下對皮質柱和全腦進行成像

　　doi:10.1126/science.aau8302

　　光學顯微鏡和電子顯微鏡在理解大腦的復雜性方面取得了巨大的進展。然而，光學顯微鏡提供的分辨率不足以揭示亞細胞細節，而電子顯微鏡缺乏通量和分子對比度來顯示毫米級大小或更大尺寸的特定分子成分。Gao等人將擴展顯微鏡（expansion microscopy）和晶格光 片顯微鏡（lattice light-sheet microscopy）結合起來，對的蛋白之間的納米尺度空間關系進行成像，其中這些蛋白橫跨小鼠皮層或整個果蠅大腦的厚度。這些空間關系包括樹突棘上的突觸蛋白、軸突上的髓鞘化，以及每個果蠅大腦區域多巴胺能神經元的突觸前密度 。這種技術應當能夠對神經發育、性別二態性、與行為或神經活動的結構相關性等進行統計學上豐富的大規模研究。

　　7.Science：光合復合體I的結構適應性使得鐵氧還蛋白依賴性電子轉移成為可能

　　doi:10.1126/science.aau3613； doi:10.1126/science.aaw0493

　　光合生物在一種需要化學還原當量(chemical reducing equivalent)和三磷酸腺苷（ATP）的過程中使用光來固定二氧化碳。平衡這些輸入的比例是通過光合復合物I的電子流的短路來實現的，其中光子復合物I是一種質子泵，可導致ATP產生，但不會增加細胞中的凈還原 當量。Schuller等人解析出光合復合物I的低溫電鏡結構，并繼續使用電子載體蛋白鐵氧還蛋白重建電子轉移。

　　8.Science：通過不對稱催化合成出jorunnamycin A和jorumycin

　　doi:10.1126/science.aav3421

　　在過去四十年中，除了較強的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性抗生素特性之外，雙四氫異喹啉（bis-THIQ）天然產物因具有超強的抗癌活性而得到了深入研究。針對這些復雜多環化合物的合成策略嚴重依賴于模擬它們的生物合成途徑的親電芳族化學反應，比如皮克特－施彭格 勒反應（Pictet–Spengler reaction）。Eric R. Welin等人報道了一種合成兩種bis-THIQ天然產物jorunnamycin A和jorumycin的方法，它利用現代過渡金屬催化的力量來進行三大鍵形成事件，并以高效率進行（分別需要15個步驟和16個步驟）。 通過放棄生物模擬， 這種策略允許制備更多樣化的非天然類似物。

　　9.Science：鑒定出對疼痛作出反應的大腦回路

　　doi:10.1126/science.aap8586

　　疼痛的不愉快是一種與疼痛的感官品質不同的情緒現象。為了研究大腦如何處理與疼痛相關的情緒，Corder等人在自由表現的小鼠中使用了體內神經鈣成像。他們鑒定出對疼痛作出反應的大腦回路，并直接測試了它們在與急性疼痛和慢性疼痛相關的動機行為中的因果關 系。

　　10.Science：農業占主導地位的景觀減降低蜜蜂的系統發育多樣性和授粉服務

　　doi:10.1126/science.aat6016

　　生物多樣性有時僅僅通過系統內的物種數量進行量化，從而讓它能夠發揮生態系統服務的作用。 Grab等人發現簡單的物種計數太簡單了。他們將遙感土地覆蓋分析和作物生產記錄與廣泛的10年傳粉昆蟲群體調查和使用全基因組系統發育方法產生的完整物種水平的系統發 育相結合。他們發現數百萬年的傳粉昆蟲進化在高度變化的農業環境中消失了，這使得授粉服務的減少遠遠超出了簡單的物種數量統計所能達到的水平。