2018年8月10日Science期刊精華

　　本周又有一期新的Science期刊（2018年8月10日）發布,它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來。

　　圖片來自Science期刊。

　　1.Science：重大突破！首次發現兒童腎癌和成年人腎癌的不同發育起源

　　doi:10.1126/science.aat1699

　　腎癌是英國第七大常見的癌癥,2015年有12500例新病例,其中主要是成年腎細胞癌患者。腎癌的治療方法包括手術切除、化療和放療。最為常見的兒童腎癌是維爾姆斯腫瘤（Wilms' tumour）,英國每年診斷出約80名患有維爾姆斯腫瘤的兒童患者。維爾姆斯腫瘤主要影響5歲以下的兒童,雖然對這種兒童腎癌的治療通常是成功的,但化療可能對兒童產生嚴重的長期影響。

　　在一項旨在理解這兩種最常見腎癌類型的大型研究中,來自英國威康基金會桑格研究所、劍橋大學紐卡斯爾大學和倫敦皇家自由醫院等機構的研究人員研究了來自健康組織和癌組織的7.2萬多個腎細胞。他們將維爾姆斯腫瘤細胞和腎細胞癌細胞與來自不同發育階段和年齡（胎兒、兒童、青少年和成年人）的正常腎細胞進行比較。相關研究結果發表在2018年8月10日的Science期刊上,論文標題為“Single-cell transcriptomes from human kidneys reveal the cellular identity of renal tumors”。

　　通過使用一種稱為單細胞RNA測序的強大技術,這些研究人員首次能夠找出這些維爾姆斯腫瘤細胞和腎細胞癌細胞的精確身份。他們鑒定出了每個細胞中確切的基因活性,并發現兒童患者的維爾姆斯腫瘤細胞具有與一種特定的處于正常發育中的腎細胞相同的特征,這表明這些腎細胞未能在子宮內正常地發育。這一發現可能導致人們開發出一種治療兒童腎癌的全新模式：操縱癌細胞的發育狀態,而不是試圖通過化療殺死它們。

　　這些研究人員還發現成年患者的腎細胞癌細胞起源自一種罕見的健康的被稱作PT1的成年腎細胞。他們發現盡管存在著遺傳差異,但是他們研究過的所有腎細胞癌細胞都具有相同的PT1腎細胞特征。這些結果可能為開發出通過特異性地靶向PT1腎細胞來治療腎細胞癌的新方法奠定基礎。

　　2.Science：重大突破！我國顏寧課題組從結構上揭示人Ptch1蛋白識別Shh機制

　　doi:10.1126/science.aas8935

　　經預測長1447個氨基酸殘基的人Ptch1蛋白含有12個跨膜區段（TM）,并且與細菌RND家族轉運蛋白（resistance-nodulation-division family transporter, RND家族轉運蛋白）存在著結構類似性。Ptch1的跨膜區段2（TM2）至TM6構成固醇敏感多肽區（sterol-sensing domain, SSD）。人們已在幾種參與固醇轉運和代謝的蛋白中發現了SSD。這些含有SSD的蛋白的潛在固醇結合或轉運活性的分子機制仍然是不清楚的。

　　在一項新的研究中,為了獲得適合于結構研究的樣品,來自中國清華大學的研究人員基于序列保守性和功能表征獲得幾種人Ptch1的構建體。最終,在人胚胎腎293F細胞中瞬時表達的含有氨基酸殘基1～1305的人Ptch1截短版本在親和層析純化和尺寸排阻層析純化后表現出 足夠的表達水平和良好的溶液行為。他們還觀察了Ptch1的寡聚體狀態和單體狀態。Ptch1的單體形式可適用于單粒子低溫電子顯微鏡分析,這是因為它在低溫條件下具有優異的性能。相關研究結果發表在2018年8月10日的Science期刊上,論文標題為“Structural basis for the recognition of Sonic Hedgehog by human Patched1”。論文通信作者為清華大學醫學院教授顏寧（Nieng Yan）博士。

　　在三種哺乳動物Hh同源物Sonic（Shh）、Desert（Dhh）和Indian（Ihh）中,Shh一直是功能和機制研究的原型。在大腸桿菌中表達和純化的人Shh的N-端結構域（ShhN, 氨基酸殘基24～197）能夠在膽固醇琥珀酸單酯（cholesteryl hemisuccinate, CHS）的存在下與去污 劑溶解的Ptch1蛋白形成一種穩定的復合物。

　　顏寧課題組分別在3.9埃分辨率下和在3.6埃分辨率下解析出人Ptch1單獨時以及它與ShhN結合在一起時的低溫電鏡結構。他們識別出兩個相互作用的胞外結構域ECD1和ECD2,以及12個跨膜區段（TM1～12）。一旦ShhN結合,ECD1和ECD2向彼此移動,而且它們一起構成ShhN 的停靠位點。顏寧課題組對ShhN與Ptch1之間的詳細識別進行了分析和生化驗證。

　　在具有或不具有ShhN的Ptch1中觀察到兩個與CHS相一致的類固醇密度（steroid-shaped density）：一個在由這兩個胞外結構域包圍的口袋中,另一個在SSD的膜面向的腔中。基于結構的生化分析揭示出ShhN和Ptch1之間的類固醇依賴性相互作用。相比于野生型Ptch1,類 固醇結合缺陷型Ptch1突變體的結構表現出顯著的構象重排。

　　3.Science：治療肥胖有戲！揭示為何攝入高脂肪飲食而不會變胖

　　doi:10.1126/science.aap9331； doi:10.1126/science.aau5583

　　來自美國耶魯大學的科學家們想要培育出一種病態肥胖的小鼠。他們非常不幸失敗了。他們從這種失敗中獲得的發現是非常引人關注的。相關發現發表在2018年8月10日的Science期刊上,論文標題為“Lacteal junction zippering protects against diet-induced obesity”。論文通信作者為耶魯大學細胞與分子生理學教授Anne Eichmann博士。論文第一作者為耶魯大學醫學院心血管研究中心研究員Feng Zhang。

　　Eichmann說,“我們培育出一種攝入脂肪但不會變胖的小鼠。”

　　這些研究人員報道這一“失敗”導致Eichmann及其團隊發現兩種分子的缺乏有助給淋巴組織中的特殊淋巴管“裝上拉鏈”,從而阻止被稱為乳糜微粒的脂肪顆粒攝入。這兩種分子為兩種內皮細胞受體：神經纖毛蛋白-1（neuropilin-1, NRP1）和血管內皮生長因子受體1（VEGFR1,也被稱為FLT1）。盡管攝入高脂肪飲食,但缺乏這兩個編碼NRP1和VEGFR1的基因的小鼠不會將脂質作為脂肪加以攝入,而是排出脂質,因而它們的體重很少會增加。

　　腸道淋巴組織通過被稱為乳糜管（lacteal）的腸道淋巴管吸收脂質。在大多數情況下,脂質進入乳糜管是通過易于穿透的紐扣式結構來加以控制的。然而,在缺乏VEGFR1和NRP1的小鼠中,乳糜管被“裝上拉鏈”,因而脂質被排出而不是被乳糜管攝入。通過抑制Rho激酶ROCK也可以在正常的小鼠中誘導乳糜管“裝上拉鏈（zippering）”。

　　4.Science：重大發現！細胞凋亡通過觸發波在細胞中傳播

　　doi:10.1126/science.aah4065

　　兩只手向上揮動會產生一個又一個次聲波,直到次聲波在整個體育場里傳播到很遠的地方。這種滾動式激增是由一種或幾種事件的活動所激發的,因而被稱為觸發波（trigger wave）。觸發波需要兩個主要因素：一個正反饋循環和一個閾值,想象一下倒下的多米諾骨牌。一個多米諾骨牌倒在另一個多米諾骨牌上,并觸發后者倒在下一個多米諾骨牌上。這個閾值是讓一個多米諾骨牌完全倒下所需的力量；如果施加一個略低于這個閾值的力量,那么一個多米諾骨牌將會搖晃并重新回到站立的位置,然而一旦施加一個達到這個閾值的力量,一個多米諾骨牌就會倒下。人們之前已發現在細胞周期中,細胞通過分裂產生新的細胞,并且觸發波能夠調節新細胞的產生。神經元動作電位也是如此,這就允許神經元通過電脈沖傳播信號。

　　在一項新的研究中,Ferrell和博士后研究員Xianrui Cheng博士發現在細胞凋亡中,細胞死亡也是通過觸發波進行擴散的。一旦細胞死亡開始啟動（不論是疾病還是其他方式）,細胞中的特定殺傷蛋白---蛋白酶caspase,全稱為含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶---受到 激活。隨后,這些蛋白通過漂浮與其他的caspase接觸并激活它們；這些其他的caspase也紛紛效仿直到整個細胞死掉。相關研究結果發表在2018年8月10日的Science期刊上,論文標題為“Apoptosis propagates through the cytoplasm as trigger waves”。

　　Ferrell說,“它以這種方式進行擴散,永不減速,永不消失。它的幅度并沒有任何降低,這是因為在產生自身動力的每一步中,它通過將更多非活性的分子轉化為活性分子直到細胞凋亡擴散到細胞的每個角落和裂縫。”

　　5.Science：在了解病人的致命性劑量過量后,醫生們更少開阿片類處方藥物

　　doi:10.1126/science.aat4595

　　大多數阿片類處方藥物死亡發生在患有常見疾病的人群中,而且對這些常見疾病而言,服用這類處方藥的風險大于益處。一般的心理學見解提供了一種解釋：人們可能會在沒有可用的個人經歷的情況下判斷服用這類處方藥具有較低的風險,在沒有觀察到的情況下可能不 如預期的那么小心,而且可能在沒有權威禁令的情況下動搖。為了檢驗這些假設,Jason N. Doctor等人對861名臨床醫生進行了一項隨機試驗,其中這些臨床醫生為170名隨后遭受致命的劑量過量的人開了阿片類處方藥物。干預組（即接受這種處方藥治療的人）的臨床醫 生收到了他們的病人死亡的通知和他們所在縣的驗尸員的安全處方禁令,而對照組（即未接受這種處方藥治療的人）的醫生卻沒有。在干預后3個月內,相比于對照組患者,干預組患者填寫的阿片類處方藥物中的毫克嗎啡當量減少了9.7％（95％置信區間：6.2至13.2％； P<0.001）。Jason N. Doctor等人還觀察到收到病人死亡的醫生減少了阿片類藥物的起始服用劑量和更少開高劑量的阿片類處方藥物。

　　6.Science：哺乳動物在古代進化中多次發生PON1基因丟失

　　doi:10.1126/science.aap7714

　　哺乳動物在陸地環境中進化。那些現在生活在海洋環境中的哺乳動物必須適應這種環境所施加的特定選擇壓力。Wynn K. Meyer等人調查了幾種海洋哺乳動物物種的基因組,以確定趨同變化（convergent change）的基因組區域。對氧磷酶1（Paraoxonase 1, PON1）基因的多次丟失在海洋哺乳動物中是明顯的,這可能是由脂質代謝或抗氧化劑網絡重塑引起的。在分類群中多次出現這種功能喪失表明了一種進化上的益處。然而,PON1是哺乳動物阻止有機磷毒性的一種主要防御手段。如果這種農產品（即有機磷產品）繼續流入海洋環境,那么海洋哺乳動物可能在人類世（Anthropocene）中處于極大的劣勢。

　　7.Science：突觸蛋白通過液-液相分離在神經末梢內成簇組裝

　　doi:10.1126/science.aat5671； doi:10.1126/science.aau5477

　　突觸處的神經元通信依賴于受到調節的神經遞質分泌。神經遞質存儲在神經末梢內成簇組裝在一起的小囊泡中。在遭受刺激時,這些囊泡與突觸前質膜融合在一起,不過盡管它們緊密地堆積在一起,但是用于更換現有囊泡的突觸囊泡被迅速地招募。通過膜再循環重新形成的囊泡與在神經末梢內成簇組裝在一起的小囊泡隨機地混合在一起。Dragomir Milovanovic等人證實作為一種大量存在的突觸囊泡相關蛋白,突觸蛋白（synapsin）通過液-液相分離進行成簇組裝。