2016年4月22日Science期刊精華

　　本周又有一期新的Science期刊（2016年4月22日）發布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來。

　　1. Science：微管去酪氨酸化控制心肌細胞跳動機制

　　在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學的研究人員利用新的高分辨率顯微鏡發現在心臟中，被稱作微管（microtubule, MT）的分子支撐物（molecular strut）與心臟的收縮機構（contractile machinery）相互作用從而抵抗心臟跳動。他們的發現可能對更好地理解微管如何影響跳動中心臟內的機械機構以及當這發生差錯時會發生什么產生影響。相關研究結果發表在2016年4月22日那期Science期刊上，論文標題為“Detyrosinated microtubules buckle and bear load in contracting cardiomyocytes”。

　　在收縮期間直接觀察微管是認識它們在心臟功能中的作用的最為直接的方法。在這項研究中，研究人員觀察在心臟收縮期間，微管形狀發生的時間和空間變化。此外，最近的研究提示著微管中發生的被稱作去酪氨酸化（detyrosination，即移除酪氨酸化學基團）的化學變化調節機械轉導（mechanotransduction），但是仍不知道它是如何調節的。

　　在收縮期間，有些堅硬的微管必須在一定程度上適應心肌細胞的形狀變化。在這項研究中，研究人員發現在典型的心肌細胞中，這種形狀變化是由微管發生變形而形成一種彎曲的彈簧形狀來實現的，這種彎曲的彈簧形狀在每次跳動后都會返回到一種相同的松弛狀態。微管直接與被稱作肌節（sarcomere）的收縮機構相連接。這種連接至少部分上是通過一種被稱作結蛋白（desmin）的蛋白實現的，其中結蛋白將微管錨定在肌節上，從而讓微管形成一種網格狀結構。

　　微管和肌節之間的物理連接高度依賴于去酪氨酸化，因此研究人員對微管-肌節系統進行調整以便找出它最為脆弱的連接位置。他們發現在去酪氨酸化受到抑制的心肌細胞中，當肌節縮短時，微管通過彼此之間滑動而不是彎曲適應收縮。破壞微管-肌節相互作用允許肌節也就允許心肌細胞更進一步和更快地縮短，也因此降低這種細胞的整體硬度。

　　相反地，他們發現增加的去酪氨酸化會增加心肌細胞的硬度，阻礙該細胞收縮。論文通信作者、賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院賓州肌肉學院生理學系助理教授Ben Prosser博士說，“這是眼見為實的時刻。我們如今能夠真正地觀察到太多堅硬的微管隨著時間的推移如何損害心臟。我們的生物工程同事們準確測量了微管對細胞機械結構的影響，并且在數學上定量測定了這如何影響心肌細胞的表現。”（Science, 22 Apr 2016,doi:10.1126/science.aaf0659）

　　2. Science：發現兩種轉錄因子指導免疫細胞在組織內駐留

　　在一項新的研究中，來自澳大利亞墨爾本大學等機構的研究人員發現負責在體內皮膚、肝臟、腎臟和腸道的入侵位點抵抗感染的基因。

　　這項研究是由來自澳大利亞沃爾特與伊麗莎-霍爾醫學研究所（Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research）的Axel Kallies博士和Klaas van Gisbergen博士以及來自澳大利亞墨爾本大學的Laura Mackay博士領導的。研究人員鑒定出兩種轉錄因子編碼基因Hobit和Blimp1，并且發現這兩種基因控制一種普遍的轉錄程序，這種轉錄程序負責將組織中存在的免疫細胞招募到體內抵抗感染和癌癥的“前線”。相關研究結果發表2016年4月22日那期Science期刊上，論文標題為“Hobit and Blimp1 instruct a universal transcriptional program of tissue residency in lymphocytes”。

　　這些組織中存在的免疫細胞顯著不同于在血液中循環流通的對應細胞。這些組織駐留的免疫細胞是局部抵抗病毒和細菌的關鍵。

　　研究人員在小鼠體內證實轉錄因子Hobit在組織駐留的記憶T細胞（tissue-resident memory T cell, Trm細胞，是體內的一種面一細胞）中特異性地上調表達，并且與轉錄因子Blimp1一起調節皮膚、腸道、肝臟和腎臟中的Trm細胞發育。這種Hobit -Blimp1轉錄組件也是其他的組織駐留的免疫細胞所必需的，如自然殺傷性T細胞和肝臟駐留的自然殺傷細胞。總之，Hobit和Blimp1指導這些免疫細胞在多種組織中駐留。（Science, 22 Apr 2016,doi:10.1126/science.aad2035）

　　3. Science：什么？B細胞在“強烈運動”后也需要休息，不然會累死

　　在一項新的研究中，來自英國巴布拉漢研究所（Babraham Institute）的研究人員報道B細胞通過一種新機制確保它們在強烈的發育事件之間充分休息。相關研究結果發表在2016年4月22日那期Science期刊上，論文標題為“RNA-binding proteins ZFP36L1 and ZFP36L2 promote cell quiescence”。

　　正如我們日常生活涉及運動時間、營養補充時間和休息時間，細胞周期描述細胞進入一系列狀態，導致它分裂為兩個子細胞。正如我們度假時，細胞在分裂之后也需要停下來休息一下，研究人員將之稱為靜止狀態---一種可逆的休止狀態。

　　研究人員深入地研究了B細胞---制造抗體的免疫細胞---如何經歷多種發育階段。特別地，他們研究兩種蛋白在細胞上的作用和它們如何能夠將靜止期施加于細胞上從而確保發育中的B細胞正確地‘生長’。研究人員證實如果缺乏這些靜止期，B細胞就不能存活下來而變成功能性的免疫細胞。在小鼠體內，當B細胞缺乏這些蛋白時，觀察到成熟的B細胞下降了98%。 論文第一作者、巴布拉漢研究所博士后研究員Alison Galloway博士解釋道，“我們發現兩種蛋白，即RNA結合蛋白ZFP36L1和ZFP36L2，通過阻斷告訴細胞開始再次分裂的RNA信息促進細胞進入休止期。同樣地，我們發現在沒有休息時，它很難發揮功能：如果B細胞的細胞周期停止或丟失，那么這些細胞不能夠正常地發育。”（Science, 22 Apr 2016,doi:10.1126/science.aad5978）

　　4. Science：老年人季節性流感易死亡的關鍵或在于炎性反應

　　一項新的研究提示著老年人因甲型流感病毒感染（Influenza A virus, IAV）而死亡可能主要是由對甲型流感病毒作出的破壞性免疫反應導致的。這一認識可能導致人們針對最為脆弱的病人開發出新的策略來治療甲型流感。相關研究結果發表在2016年4月22日那期Science期刊上，論文標題為“Mx1 reveals innate pathways to antiviral resistance and lethal influenza disease”。

　　在這項研究中，來自美國耶魯大學等機構的研究人員發現甲型流感病毒復制并不足以促進季節性流感導致的死亡。

　　為了理解為何老年人更容易遭受影響，研究人員首次觀察甲型流感病毒感染對來自年輕人和老年人的單核細胞（也是一種免疫細胞）的影響。他們發現來自老年人的單核細胞分泌諸如干擾素之類的重要抗病毒蛋白的能力顯著下降。

　　論文通信作者、霍華德-休斯醫學研究所研究員和免疫學教授Akiko Iwasaki說，“它證實老年人可能更容易遭受流感病毒感染，這是因為它們不能夠發起抗病毒反應。”

　　為了驗證這一觀點，研究人員構建出模擬老年人免疫反應下降的表達功能性Mx1基因的模式小鼠。特別地，他們阻斷能夠讓小鼠免疫系統檢測甲型流感病毒的基因Mavs和Tlr7，允許這種病毒在肺部不受控制地復制，而且它們還遭受肺部組織損傷。他們確定這種組織損傷背后的炎癥導致小鼠因甲型流感病毒感染而死亡。（Science, 22 Apr 2016,doi:10.1126/science.aaf3926）

　　5. Science：首次解析出寨卡病毒三維結構

　　在一項新的研究中，來自美國普渡大學和美國國家衛生院（National Institutes of Health）國家過敏癥與傳染病研究所（NIAID）的研究人員首次解析出寨卡病毒（Zika virus, ZIKV）的結構，從而有助開發出有效的抗病毒治療藥物和疫苗。相關研究結果于2016年3月31日在線發表在Science期刊上，論文標題為“The 3.8 ? resolution cryo-EM structure of Zika virus”。論文通信作者是普渡大學炎癥、免疫學與傳染病研究所主任Richard Kuhn，以及普渡大學生物科學知名教授Michael Rossmann。

　　研究人員也鑒定出寨卡病毒結構中與其他黃病毒科病毒不同的區域，其中寨卡病毒、登革熱病毒、西尼羅河病毒、黃熱病毒、日本腦炎病毒和蜱傳播腦炎病毒都屬于黃病毒科。

　　研究人員發現所有已知的黃病毒科病毒的結構在病毒外殼的一個糖基化位點附近的氨基酸上存在差異。這種外殼是由高達180個拷貝的兩種不同蛋白（即E蛋白和M蛋白）組成的。Rossmann說，正如所有蛋白的一樣，這些蛋白分子是長長的氨基酸鏈折疊成特殊的結構而形成的。

　　寨卡病毒與其他的黃病毒科病毒不同的這個糖基化位點（即Asn154）從這種病毒的表面上伸出來。由多種糖分子組成的糖類物質通過這個位點附著到病毒的蛋白表面上。（Science, 22 Apr 2016,doi:10.1126/science.aaf5316）

　　6. Science：科學家利用天然基因“敲除”人類探索未知基因功能

　　人類有大約20000個基因，但實際上大多數基因的功能還未得到了解。了解基因功能的一種方式就是找到缺失特定基因的人，觀察一下他們是否存在健康問題。但在大眾群體中這樣的人很罕見。最近一項新研究指出發現基因功能的一種更加有效的方法：在近親結婚情況比較常見的人群中進行DNA篩查。

　　這項研究的基因組數據來自于超過3200名巴基斯坦裔英國人，在這些基因組中研究人員發現了幾千個不會影響人類正常生活的基因，其中包含一個在動物研究中發現可能會導致不育的基因。該研究為找到更多健康的“基因敲除”人類開辟了方向，其中一些人可能有助于新藥物的開發。

　　科學家們經常在小鼠體內進行基因敲除進而研究某個基因的功能，但是研究結果并不能完全照搬到人類。隨著DNA測序價格越來越低，大規模人群測序已經逐漸成為一種可行方法，利用DNA測序可以發現天然缺失某個特定基因的人類個體。完全敲除——即一個基因的兩個拷貝完全失活——在近親結合的人群中數量更多。因此來自英國桑格研究所的研究人員對3222名相對健康的巴基斯坦裔英國人的蛋白編碼基因進行了測序，許多參與者的父母是嫡親表兄妹。

　　研究人員在821名參與者中發現了781個罕見的基因缺失（這些突變在社會人群中存在的比例不到1%），并且有大約一半的基因之前沒有研究報道過。有38名參與者缺失了一些之前認為可能會導致嚴重疾病的基因，但是其中只有9人能夠清晰地發現存在病癥，這表明缺失這些基因并不一定會向文獻里描述的那樣導致嚴重疾病。（Science, 22 Apr 2016, doi:10.1126/science.aac8624）

　　7. Science：新突破！光驅動固氮酶還原氮氣制造氨，或可解決全球食物危機

　　所有生物都氮元素來存活，但是已知地球上，僅有兩種過程被用來打開氮氣中的超強化學鍵，從而允許氮氣經還原后轉化為人類、動物和植物能夠消化的含氮化合物。其中的一種過程是自然的從農業開始以來農民就依賴的細菌固氮過程。另外一種過程是一個世紀之前利用氮氣和氫氣制造氨氣的哈柏過程（Haber-B?sch process），它引發肥料生產變革，促進全球食物供應史無前例的增加。

　　在一項新的研究中，來自美國猶他州立大學的Lance Seefeldt及其同事們發現一種可能再次引發農業變革的將氮氣轉化為氨的光驅動過程，同時降低全世界食物供應對化石燃料的依賴以及降低哈柏過程產生相當高的碳足跡。相關研究結果發表在2016年4月22日那期Science期刊上，論文標題為“Light-driven dinitrogen reduction catalyzed by a CdS:nitrogenase MoFe protein biohybrid”。

　　在哈柏過程中，氮氣還原是在高溫和高壓下實現的，而細菌固氮過程是在自然條件下固氮酶利用來自ATP的化學能將氮氣轉化為氨。在這項研究中，研究人員證實硫化鎘（cadmium sulfide, CdS）納米晶體能夠被用來讓固氮酶鉬鐵蛋白光敏化。這種光敏化的鉬鐵蛋白通過捕捉光能替換ATP促進氮氣還原后產生氨。它每分鐘轉化75個氮氣分子，是最佳條件下依賴ATP的細菌固氮反應率的63%。