2型糖尿病新療法隱藏在肝

　　今年是胰島素被發現100周年，它將1型糖尿病從一種絕癥轉變為可控制狀態。如今，2型糖尿病的發病率是1型糖尿病的24倍。近日，美國亞利桑那大學研究人員表示，肥胖率和2型糖尿病發病率的上升是相關的，需要新的治療方法。而肝臟可能是發展新療法的關鍵。

　　“目前所有治療2型糖尿病的藥物都以降低血糖為主要目標。但患者只是在治療癥狀，就像通過退燒來治療流感一樣。”亞利桑那大學農業和生命科學學院副教授Benjamin Renquist說，“我們需要另一個突破。”

　　在6月29日刊登于《細胞—報告》的兩篇論文中，Renquist和來自華盛頓大學、賓夕法尼亞大學和西北大學的研究人員概述了2型糖尿病治療的新目標。

　　Renquist實驗室致力于解決與肥胖相關的疾病，在過去9年里，研究人員希望能更好地了解肥胖、脂肪肝和糖尿病之間的關系，特別是肝臟如何影響胰島素敏感性。

　　“眾所周知，肥胖是2型糖尿病的一個原因，我們已經知道，肝臟中的脂肪含量會隨著肥胖而增加。”Renquist說，“隨著肝臟脂肪的增加，糖尿病的發病率也會增加。”

　　這表明肝臟中的脂肪可能導致2型糖尿病，但這如何導致身體對胰島素產生抵抗或導致胰腺過度分泌胰島素仍是個謎。

　　于是，Renquist等人專注于脂肪肝，測量肥胖動物模型中肝臟釋放的神經遞質，以便更好地理解肝臟如何與大腦溝通，從而影響肥胖和糖尿病中出現的代謝變化。他們發現肝臟中的脂肪增加了抑制性神經遞質伽馬氨基丁酸（GABA）的釋放。然后，他們鑒別了GABA合成途徑和GABA生產的關鍵酶——GABA轉氨酶。

　　GABA是一種天然存在的氨基酸，是中樞神經系統中主要的抑制性神經遞質，這意味著它會降低神經活動。而神經是大腦和身體其他部位交流的通道。這種交流不僅是大腦與其他組織之間的交流，也是組織與大腦之間的交流。

　　“當肝臟產生GABA時，它會減少那些從肝臟到大腦的神經活動。因此，脂肪肝通過產生GABA，減少了大腦放電活動，中樞神經系統會感覺到這種放電減少，從而改變影響葡萄糖穩態的外向信號。”Renquist說。

　　為了確定肝臟GABA增加是否導致胰島素抵抗，Renquist實驗室的研究生Caroline Geisler和Susma Ghimire在2型糖尿病動物模型中對GABA轉氨酶進行了藥物抑制。結果相關模型在幾天內恢復了胰島素敏感性。“該轉氨酶的長期抑制導致了食物攝入量的減少和體重的減輕。”Geisler說。

　　此外，研究人員確定了與2型糖尿病相關的GABA轉氨酶附近基因組變異，并發現在胰島素抵抗患者的肝臟中，參與GABA產生和釋放的基因表達水平更高。

　　不過，Renquist表示，一個新的藥理靶點僅僅是應用的第一步，我們還需要數年時間才能把成果送入藥店。