抗體藥產業：國內藥企缺乏核心競爭力，如何突破？

　　我國每分鐘約6人被診斷為癌癥，北京每天新發癌癥病例105例，上海每天新發病例150例……如今，癌癥一躍成為國人健康的“頭號殺手”。

　　正因為此，2012年全球銷售額前10名的藥物中，以抗腫瘤藥物為核心的抗體藥物占據半壁江山，且市場增速勢頭不減。然而，令人擔憂的是，在抗體藥物產業，我國的核心競爭力仍顯不足。中國藥企應如何開發抗體藥市場這座金礦，為更多的國人謀福祉?記者就此采訪了《抗體藥物產業ZL分析報告》的專家，以期帶給讀者們一點思考。

　　現狀：仍居“象牙塔”中

　　盡管最早的抗體藥物可以追溯到1891年，但由于當時人們對抗體所知甚少，因此其真正意義上的大規模使用是近30年的事。

　　“作為一種生物藥，抗體藥物技術經歷幾次大的技術突破，加之搭上人類基因組計劃的特快列車，目前已日臻成熟，并被用來治療惡性腫瘤、感染、血液或細胞外液疾病等重大病癥，逐漸受到世界各國關注。”國家知識產權局ZL局ZL審查協作北京中心醫藥部主任馬秋娟分析說。

　　《報告》顯示，從1980年開始，抗體藥物全球ZL申請量一路攀升，截至2013年7月5日，全球涉及抗體藥物技術的ZL申請共計6.6295萬項，其中美國的ZL申請為3.9536萬項，占全球ZL申請總量的一半還多，遙遙領先于其他國家；其次是日本和歐洲，分別為8663項和4043項；中國排名第四，為3846項。而在抗體藥物領域的中國ZL申請中，國外來華申請約占60%，國內申請僅占40%。

　　“總體看，我國在抗體藥領域有了長足進步，具有一定的技術儲備和產業規模，但相比美、日、歐還有一定差距，在抗體藥市場上可謂是‘夾縫中求生存’。”馬秋娟指出。

　　不僅如此，中國抗體藥的市場主體發育不足也讓馬秋娟甚為擔憂。《報告》同時顯示，申請量全球排名前20的申請人中，國外企業占2/3左右，其余為國外研發機構等；而在中國，國外來華的前10名申請人全部為企業，而國內前10名申請人中則僅有1家企業排名第八，其余均為高校和科研院所。

　　國家知識產權局ZL局ZL審查協作北京中心醫藥生物發明審查部審查員朱鏡羲認為，這表明我國抗體藥的市場主體缺少強有力的技術支撐，產學研缺乏銜接，抗體藥物技術發展仍處在“象牙塔”階段。

　　熱點：抗腫瘤適應癥

　　《報告》顯示，全球抗體藥物相關ZL涉及具體適應癥(應用領域)的ZL申請共3.0421萬項，其中，涉及抗腫瘤的ZL申請14573項，治療免疫/過敏性疾病的ZL申請9358項，治療感染性疾病的ZL申請8110項，以上三者占其ZL申請總量的38%。

　　與其他國家不同，中國在抗感染藥物領域的申請量，要大于免疫類抗體藥物的申請量。馬秋娟認為，這從一個側面反映了我國在抗感染領域的研究較多。她特別提醒，“免疫類疾病使用抗體藥物治療應是一個大的應用趨勢”。

　　在她看來，目前抗感染領域化學藥物成本較低，所以該領域基本還是化學藥物占主導，抗感染的抗體藥物通常用于處理嚴重疾病，例如癌癥并發癥出現時的炎癥，現階段應用相對較窄。“免疫類抗體藥發展前景良好，抗腫瘤抗體藥近十年來表現活躍，我國申請人可以適當提高抗腫瘤免疫類和免疫類疾病抗腫瘤的抗體藥物研發力度。”馬秋娟表示。

　　需要注意的是，抗體藥物偶聯物(ADC)，正成為抗腫瘤抗體藥物研發的新熱點和趨勢，其中，美坦素類ADC是近年發展較為迅速的一類ADC藥物類型之一。

　　雖然美坦素本身對腫瘤的治療并沒有益處，但是近年來，這種化合物及其衍生物作為ADC中的“彈頭”藥物已經成為許多研究者關注的焦點。數據顯示，截至2014年3月，WPI數據庫中全球涉及美坦素偶聯抗體藥物的核心ZL申請共約385項，其中絕大多數申請來自美國。

　　“美坦素在具體應用上主要包括兩種衍生物，DM1和DM4，它們的碳鏈結構長度雖然不同，但都能通過二硫鍵與偶聯劑進行連接。”馬秋娟告訴記者，羅氏的抗乳腺癌新藥Kadcyla就是使用了其中的DM1，由曲妥珠單克隆抗體、交聯劑琥珀酰亞胺酯(SMCC)和DM1三部分構成。

　　令人擔憂的是，中國的美坦素類ADCZL申請中，國外申請人的申請數量占大多數，伊繆諾金和羅氏公司在中國也進行了大量的美坦素類ADCZL布局，國內僅有少數幾家企業或科研機構提出了美坦素類ADC的ZL申請。“與國外申請人的情況相比，國內申請人的數量以及申請量均有較大差距。”馬秋娟表示。

　　策略：產學研結合

　　眼下，抗體藥風光無限。據統計，從1997年至2012年，抗體藥物市場從3.1億美元增長到653億美元，16年間增長了近211倍。

　　一些抗體藥“大鱷”趁機賺得盆滿缽滿。數據顯示，2012年抗體藥銷售冠軍是雅培的修美樂，年銷售額達95.34億美元；羅氏(含基因泰克)的三種明星抗體藥物美羅華、赫賽汀和安維汀2012年的銷售額之和則達到195.54億美元。

　　市場前景不言而喻。面對抗體藥領域“敵強我弱”的局面，中國抗體藥藥企如何才能在四起的“烽煙”中謀得一席之地?

　　“目前國內申請多以改良藥為主，源頭創新藥物比例較低，申請量偏少、較分散，缺乏能與國外相抗衡的制藥企業。”馬秋娟認為，抗體藥物領域的國內發明人主要集中在高校，且多為學者型人才，其技術成果缺乏市場導向的指引意識。在此背景下，若能有意識地推動產學研結合使其互為合作伙伴，或構建產業聯盟，發揮各自的優勢，努力掌握部分核心技術，才能實現“共贏”。

　　在推動產學研結合的同時，ZL申請策略也要予以關注。“由于生物醫藥行業具有高風險、高投入、高收益的特點，因此在抗體藥物領域更合理的保護范圍是‘寬而不泛’的ZL申請。”馬秋娟說，保護范圍過“泛”的ZL申請可能會使得ZL權的獲得周期過長，在此期間，企業的競爭對手可能會利用更新的技術就相關主題進行申請，使得先申請的企業處于被動局面。

　　鑒于此，馬秋娟建議申請人可先使用“產品”技術方案進行ZL申請，在競爭中搶占有利的地位，而后通過對“優選效果”的應用技術方案進行ZL保護，達到延長優選的用藥方案的ZL保護期限的目的。

　　“預計到2015年，將有640億美元市場價值的生物ZL藥到期，單抗體藥物占比高達48%，這對中國藥企是個機遇，有關企業要做好充分準備。”朱鏡羲表示。但她也提醒，ZL到期后通常會發生很多企業爭相仿制的惡性競爭的局面，由于掌握核心技術的公司還有外圍ZL進一步擴展維護其圈地范圍，在此情況下若想形成抗體藥物的規模產業，國內相關企業必須提高創新能力，對抗體藥物不斷改進。例如，在尋找新的靶點、人源化改造、提高抗體親和力與效應功能等方面下功夫。