高氧條件下通過抑制關鍵信號軸延緩腫瘤生長

　　為了幫助腫瘤生長和擴散，癌癥細胞改變細胞外環境的化學成分，并通過釋放代謝物、生長因子和趨化因子重新規劃其微環境。反過來，微環境可以對癌癥細胞施加各種非細胞自主壓力，包括營養和缺氧以及細胞外空間酸化。癌癥細胞對葡萄糖和谷氨酰胺的高需求和利用導致乳酸的過度生產和胞外轉運，這被認為是導致腫瘤酸中毒的重要因素。

　　正常細胞的細胞內pH（pHi）通常在~7.2左右，低于細胞外pH（pHe）~7.4。相比之下，癌癥細胞通常表現出較高的pHi（>7.4）和較低的pHe（6.7-7.1）。這種特殊的pH平衡在腫瘤發展中的詳細作用尚不清楚，但最新證據表明，它可能與癌癥細胞增殖、避免凋亡、缺氧適應和細胞外基質重塑有關。

　　近日，來自同濟大學的研究者們在Redox Biol.雜志上發表了題為“Long-term exposure to house dust mites accelerates lung cancer development in mice”的文章，該研究顯示，高氧可以抑制MYC/MCT1軸，并導致乳酸的積累和細胞內酸化，從而延緩腫瘤生長和轉移。

　　吸入性高氧（IH）在腫瘤學中的風險和前景仍有爭議，尤其是對于癌癥患者。越來越多的證據表明，高氧暴露與腫瘤微環境有關。然而，IH在癌癥細胞酸堿平衡中的具體作用尚不清楚。

　　本研究在H1299和A549細胞中系統地評估了60%氧氣暴露對細胞內外pH值的影響。研究結果表明，高氧暴露會降低細胞內pH值，這可能會降低癌癥細胞的增殖、侵襲和上皮-間充質轉化。RNA測序、蛋白質印跡和PCR分析表明，單羧酸鹽轉運蛋白1（MCT1）在60%的氧氣暴露下介導H1299和A549細胞的細胞內乳酸積累和細胞內酸化。體內研究進一步證明，MCT1基因敲除可顯著降低癌癥的生長、侵襲和轉移。螢光素酶和ChIP-qPCR測定的結果進一步證實了MYC是MCT1的轉錄因子，并且PCR和Western印跡測定證實了在高氧條件下MYC被下調。

　　綜上所述，高氧暴露可以抑制MYC/MCT1軸，導致乳酸積累和細胞內酸化，這與癌癥的生長和轉移密切相關。本研究是對pHi直接靶向治療癌癥可行性的一次突破性嘗試，為IH聯合AZD3965治療肺癌提供了理論依據。