靶向探針精確操縱蛋白質

北京大學化學與分子工程學院教授陳鵬正在實驗中。

作為生物體內含量最多的一類生物大分子，蛋白質是生物功能的主要執行者，在各種生命活動中扮演著關鍵角色。科學家一直在探索適用于活體環境的蛋白質操縱工具，以實現對目標蛋白質結構和功能的深入研究，這已經成為當今化學生物學領域的前沿熱點之一。

在國家自然科學基金委基于化學小分子探針的信號轉導過程研究重大研究計劃的資助下，科學家們圍繞蛋白質靶向探針的發現及其在信號轉導研究中的應用取得了多項進展。

據北京大學化學與分子工程學院教授陳鵬介紹，國內多個課題組通過化學脫籠技術、雙光子和近紅外調控技術以及靶向小分子探針等策略，實現了細胞內蛋白質的特異激活，并研究了細胞信號轉導過程的分子機制。

在化學脫籠技術方面，陳鵬課題組將非天然氨基酸定點插入技術與生物正交的化學脫籠反應相結合，提出了一種理性設計小分子激活劑的全新策略。例如，由蛋白激酶介導的磷酸化是細胞信號轉導的關鍵過程，對絕大多數生理活動都有重要影響，但很多激酶在正常生理及病理條件下的分子機理還不明確。利用小分子激活劑可以在激酶的信號轉導研究中獲得新的信息。我們在活細胞內激活效應蛋白OspF，發現這種蛋白使細胞核內的磷酸化Erk蛋白發生了由不可逆去磷酸化介導的核質轉運現象。陳鵬表示。

近年來，蛋白質光控技術成為研究細胞信號轉導的又一有力工具。其中，與紫外光激發探針相比，利用雙光子激發的探針可以極大地降低細胞毒性，具有廣闊的應用前景。清華大學劉磊課題組以蛋白質化學合成為核心技術，發展了靶向免疫蛋白的光控探針，并使用新發展的蛋白質探針研究了免疫細胞在精確的時空刺激下的定向運動。該探針將為理解和控制活體組織中細胞定位及與定位相關的細胞生命活動提供理想的分子工具。北京大學陳興課題組則發展了利用近紅外光激活并調控細胞信號轉導通路的新方法。

在靶向蛋白質生成與降解方面，華東理工大學楊弋課題組利用天然光敏元件，構建了方便使用的光控基因表達系統。實驗中，研究人員利用光對活細胞或活體動物的蛋白質生成水平進行了時間、空間上的精確調控，成功地控制了糖尿病小鼠體內胰島素的生成與血糖濃度。