邵峰院士：誘導細胞焦亡是腫瘤治療新“風標”

“不管是細胞焦亡還是細胞凋亡，在細胞層面，其最終結果都是細胞死亡。但是在機體層面，兩者所帶來的影響是完全不一樣的。”近日，中國科學院院士邵峰在接受《醫學科學報》采訪時表示。

    細胞焦亡又稱細胞炎性壞死，是一種程序性細胞死亡，表現為細胞的不斷脹大和最終細胞膜的破裂；這個過程會伴隨著細胞內容物的大量釋放和機體的免疫激活。

    “細胞焦亡是由細胞內部一類叫做gasdermin (GSDM) 的蛋白所介導的細胞程序性壞死。GSDM家族有6個成員，其中5個成員 (GSDM-A/B/C/D/E) 均可以導致細胞焦亡，但其激活機制各不相同。其中研究最為充分的GSDMD介導的細胞焦亡，就是機體重要的天然免疫反應，通常由病原微生物感染所誘發，在機體抵抗感染中發揮重要作用。”邵峰說，可控的細胞焦亡對機體抗感染等功能至關重要，而過度的細胞焦亡又會引發諸如敗血癥等疾病。

    與細胞焦亡過程中細胞膜發生破裂，并伴隨免疫系統激活不一樣，細胞凋亡一般被認為是一種“安靜”的死亡方式，其細胞膜的完整性在凋亡過程中得以維持。細胞凋亡對人體生長發育的正常進行、內環境穩態的維持以及對各種外界干擾的抵御有重要作用。

    過去在體外的細胞學實驗中發現，大多數的癌細胞在化療藥物處理時發生的是細胞凋亡，而不是細胞焦亡。現在科學家意識到，這其中一部分原因是焦亡相關基因在多數癌細胞里沉默表達。而當使用地西他濱逆轉這些在癌細胞里被沉默表達的焦亡相關基因后，再用化療藥物處理，就可以誘導細胞發生焦亡，而不再是凋亡。

    邵峰說，傳統的認識是放化療通過誘導癌細胞發生凋亡而達到治療目的，這確實能解釋一部分臨床效果，但并不是全部。最近研究結果表明，這其中有部分細胞其實是發生細胞焦亡，而且很有可能是這部分發生細胞焦亡的癌細胞引發了更強的抗腫瘤免疫，最終實現了癌癥的治療。

    “細胞焦亡之后會釋放細胞內部的促炎因子，同時也會釋放一些腫瘤細胞特異的抗原分子，從而增強并擴大機體的抗腫瘤免疫，達到清除癌細胞的效果。”邵峰說。

    為了驗證細胞焦亡在機體抗腫瘤免疫中的作用，研究人員通過化學生物學的辦法將具有細胞膜打孔活性的GSDM蛋白定向導入小鼠體內的腫瘤細胞，并對其進行空間和時間上的可控釋放和激活。該研究表明，通過誘導腫瘤細胞發生焦亡可以實現治療腫瘤的目的。

    在這個過程中，是否需要誘導所有的腫瘤細胞發生焦亡才能達到清除腫瘤的效果？邵峰團隊通過實驗證明，在小鼠乳腺癌腫瘤模型上大約只需要10%的細胞發生焦亡，就可以有效地控制腫瘤，小部分細胞發生焦亡就可以有效地改善腫瘤免疫微環境，誘發抗腫瘤免疫。

    “不過，細胞焦亡誘導之后發生的免疫反應，需要免疫系統T細胞的幫助，如果沒有T細胞的話，這個反應也是不會發生的。”邵峰表示，癌癥的免疫治療經歷了漫長的發展過程，近十年隨著免疫檢查點抑制劑的問世，腫瘤免疫的力量才被人們所熟知。但其較低的臨床響應率限制了臨床使用。考慮到細胞焦亡的天然促炎能力，是否可以通過誘導細胞焦亡增強癌癥患者的抗腫瘤免疫是一個非常重要的科學問題。