遺傳性疾病產前診斷的現狀和展望（二）

二、遺傳性疾病產前診斷的臨床路徑

    遺傳性疾病的產前診斷通常分為兩種不同的路徑。

1．產前高危人群篩查及診斷：

    產前高危人群篩查及診斷是針對所有孕婦提供產前篩查，并對篩查高危人群進行產前診斷。例如，唐氏綜合征篩查是一項針對整個孕婦群體的篩查，對唐氏綜合征篩查高風險孕婦再進行后續的羊水染色體產前診斷。當前在臨床上廣泛開展產前篩查的遺傳性疾病只有唐氏綜合征一種，其路徑依照篩查–遺傳咨詢–胎兒染色體診斷的方法開展，篩查方法、診斷手段、適用人群等都相對容易標準化，在臨床處理中個體化不強，也不涉及復雜的遺傳問題，相對容易開展。

2．目的疾病的產檢診斷：

    目的疾病的產檢診斷是基于先證者診斷的后續產前診斷，這一臨床路徑經常被稱為再發預防。所謂再發預防，是指夫婦雙方曾經生育過遺傳性疾病患兒，再次妊娠后通過一定的技術手段進行產前診斷，避免再次生育遺傳性疾病患兒。同樣，也可能是在夫婦家系中存在某個遺傳性疾病患者，通過產前診斷保證子代不會患有相同的遺傳性疾病。在遺傳性疾病的再發預防中，必須強調的產前診斷原則是先證者診斷原則，即先證者必須診斷明確。

    由于遺傳性疾病的發生既可能起源于遺傳也可能來自于新發突變，而且在多數情況下，針對患者的診斷都要比針對攜帶者的檢測更簡單、更可靠。臨床上經常發生因為先證者死亡卻沒有獲得確切診斷而造成產前診斷困難的情況。因此，對于遺傳性疾病，產前診斷的前提是對先證者進行明確的臨床診斷與基因診斷。

三、遺傳性疾病產前診斷的困惑

    在遺傳性疾病的產前診斷中，目前依然有很多困擾臨床的問題。

1．基因型與表型的關系：

    基因型與表型關聯性是產前診斷面臨的最嚴重困惑。這一困惑來源于兩方面。一方面是對疾病認識不足所引起的困惑。對于基因突變致病性的判斷目前主要來源于文獻報道和功能預測，由于正常人群中存在大量的多態性位點，對于檢測突變的致病性判斷有時非常困難。另一方面，隨著檢測技術的進步和檢測分辨率的提高，這種基因型表型關聯的模糊變得日益突出。從某種程度來說，技術發展和對疾病認識的發展出現了不匹配，即技術發展要快于臨床醫生對疾病的認識，由此導致了基因型表型判斷的困難。由于基因檢測結果通常在產前診斷中是唯一判斷依據，基因型與表型關聯判斷的不可靠是產前診斷中的較大風險。

2．臨床醫生對產前診斷的認識差異：

    臨床醫生，尤其是兒科醫生對產前診斷的認識差異經常困擾產前診斷的開展。先證者診斷是產前診斷的必要前提。然而，由于種種原因，在我國的臨床實踐中對于遺傳性疾病尤其是致死性遺傳性疾病的病因診斷還不夠重視。許多遺傳性疾病患兒因為無法獲得有效治療而死亡，這是當前醫療技術的局限，無法改變。可是，死亡者沒有獲得有可能獲得的病因診斷。從某種程度來說，這是意識問題，同時也是資源問題。部分醫生對于疾病再發風險的認識不充分，認為某些疾病沒有必要進行明確的基因診斷；而部分醫生意識到需要找到病因，卻沒有合適的手段或者途徑去尋求診斷。先證者資源的浪費往往會給后續的產前診斷埋下隱患，也是許多產前診斷無法開展的原因所在。

3．倫理因素：

    倫理因素也是產前診斷中面臨的重要困惑。是否所有遺傳性疾病都需要產前診斷，哪些遺傳性疾病需要開展產前診斷，既是學術問題，又是倫理問題。例如，苯丙酮尿癥作為一種代謝性疾病進行產前診斷看起來沒有問題，但是苯丙酮尿癥患兒通過合理的治療和管理完全能夠正常生活，且輕度苯丙酮尿癥患者不需要治療，患兒母親再次妊娠是否需要產前診斷？從倫理的角度來看，這種疾病是否適合產前診斷？由于產前診斷是以潛在的終止妊娠為目的而開展的技術，而越來越多的疾病能夠通過產前診斷的技術獲得檢出，這就使得倫理規范顯得非常重要。但目前并沒有針對產前診斷的可執行的明確的倫理規范。

4．國家法律、法規：

    我國《母嬰保健法》和《產前診斷技術管理辦法》對產前診斷進行了一定的規范。然而，隨著新技術的快速應用，這些規范顯示出了滯后性。目前在臨床開展的大多數單基因疾病診斷都沒有獲得臨床準入許可，也沒有管理機構的文件來定義哪些疾病能夠開展產前診斷，或者需要怎樣的形式許可來開展產前診斷。因此，產前診斷亟需政策上的更多支持和規范，以促進產前診斷技術的有序、健康開展，也能夠保護從事產前診斷這一高風險職業的從業人員。

四、遺傳性疾病產前診斷的未來展望

    盡管遺傳性疾病的治療技術一直是研究熱點，然而在可以預見的未來，產前診斷、預防干預依然是遺傳性疾病臨床診療的重點。近年來，遺傳性疾病產前診斷發展迅速，結合技術和臨床應用現狀，對遺傳性疾病產前診斷的未來做如下展望。

1．分子遺傳診斷技術：

    首先，分子遺傳診斷技術在產前診斷中將被更廣泛、更深入地應用。基因芯片技術可以準確地替代核型分析技術應用于染色體疾病的產前診斷，基因檢測也往往比生化檢測能更準確地診斷代謝性疾病。大多數單基因遺傳性疾病都需要針對性的分子診斷技術。因此，分子產前診斷將是未來發展的技術重點。

2．無創產前基因檢測：

    無創產前檢測是產前診斷的又一個重要發展方向。目前，采用孕婦外周血胎兒游離DNA檢測胎兒唐氏綜合征的技術已經成熟并應用于臨床。利用孕婦外周血胎兒DNA開展遺傳性疾病的產前診斷為臨床提供了一種無創產前診斷的可能。除了染色體數目異常，采用特制的基因芯片結合高通量測序技術，已經能夠對某些單基因遺傳性疾病進行無創診斷。

3．多學科協作：

    產前診斷將更需要多學科協作，尤其是臨床遺傳、產科和兒科醫生的合作。先證者診斷、基因型表型關聯分析等重要步驟都發生在產前診斷的準備階段。現階段，我國并沒有獨立的臨床遺傳專業；同時，臨床醫生對產前診斷路徑的了解也非常有限。在未來的發展中，相關科室醫生有必要了解產前診斷的路徑，在先證者診斷的過程中為后續可能實施的產前診斷做好必要的準備。

4．產前診斷政策：

    隨著臨床需求的增加和技術的進步，政策與倫理儲備也必然加強。今年，我國衛生和計劃生育委員會婦幼處針對高通量測序技術檢測唐氏綜合征所發布的臨床技術指南就是一個證明。產前診斷是預防遺傳性疾病最重要的手段，只有在完善的法律框架、倫理準則和技術規范約束之下，產前診斷才能為遺傳性疾病的預防提供更好的幫助。

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