1.抗因子Ⅸ抗體 因子Ⅸ基因的完全喪失引起嚴重的抗原陰性的血友病乙，可能引起因子Ⅸ替代治療產生抗因子Ⅸ抗體引起，但難以單用因子Ⅸ基因的完全喪失來解釋抗體的產生，因并非所有這樣的患者都產生此類反應，且某些有抗因子Ⅸ抗體者并不表現全部基因喪失，如一例血漿含抗因子Ⅸ抗體，基因測定仍然陽性，因此可認為因子Ⅸ基因的缺乏并非替代治療抗體形成的惟一因素，有關機制有待進一步闡明。
2.交叉反應物(CRM) 近1/3的血友病乙患者表現為交叉反應物質陽性(CRM )，此類患者因子Ⅸ抗體水平正常，而因子Ⅸ活性都有不同程度的降低，因存在功能低下或無功能的因子Ⅸ分子，其機制乃突變影響了轉譯后蛋白質加工，γ-羧基化，脂質結合，酶原的活化及對底物的識別以及酶的活性，另有一類CRM 患者，用人腦提取物作血漿一期法凝血酶原時間正常，而用牛腦提取物作血漿一期法凝血酶原時間延長，稱這些血友病患者為BM型(M是第1例患者的姓氏字母)，發生機制可能是突變導致因子Ⅸ分子結構異常而對因子Ⅸ作用發生競爭性抑制。
3.基因突變 迄今已發現的產生血友病乙的點突變有378種(包括錯義突變和無義突變)，有幾組報道強調CPG雙核苷酸序列是突變熱點，CPG序列由6個精氨酸生殖基因型中之四個所組成，它是自發性點突變的重要原因，迄今發現的CPG雙核苷酸編碼了20種因子Ⅸ序列，其突變率為原來預期的轉移率的150倍，一組51例單一堿基對替換的報道中，有27例系CPG雙核苷酸，上述精氨酸基因型之表型位于因子Ⅸ蛋白之表面，有穩定蛋白質結構的作用，精氨酸突變為另外的氨基酸，或精氨酸顯著減少，都會影響蛋白質功能，導致因子Ⅸ活性下降。
4.基因缺失 因子Ⅸ西雅圖-1發生基因中外顯子5和6的內源性丟失，導致因子Ⅸ蛋白被剪切的為相對分子質量3.6萬，從尿中排除，因子Ⅸ Yemen和因子ⅨTubingen均有基因外顯子1～3的缺失，引起不同程度的5′端序列的丟失，因子Ⅸ Hanover缺失外顯子4和5，因子Ⅸ Strasboarg存在一個包括外顯子4在內的2.8kb的缺失，即無法編碼各EGF樣區域，因子Ⅸ正常抗原有30%仍可出現重度血友病乙的表現型，因子Ⅸ Seattle-2發生了1769位的腺嘌呤核苷酸的缺失，此缺失發生在移碼處以致使翻譯的閱讀框架發生改變，使缺失及其以后的部分不被翻譯，產生無活性的蛋白，所發生在外顯子6和3連接處的突變則使轉錄的mRNA連接不當，翻譯無法進行，則無因子Ⅸ抗原產生，某些錯義突變也導致因子Ⅸ活性降低，如因子Ⅸ London-8(cys 336→Arg)。
5.基因插入 基因插入亦可引起血友病乙，如血友病乙 Elsalvador即于外顯子4附近插入了1個6.1kb的片段，致使因子Ⅸ活性只有正常的1%，抗原6%，內含子6處發生的2kb片段的插入和1kb片段的丟失形成的突變稱血友病乙 Sydney，外周血中完全無因子Ⅸ抗原。