在合理的蛋白質設計的目標是預測氨基酸 序列，將折疊到一個特定的蛋白質結構。盡管可能的蛋白質序列數量眾多，并隨蛋白質鏈的大小呈指數增長，但其中只有一個子集可以可靠且快速地折疊為一種天然狀態。蛋白質設計涉及鑒定該子集中的新序列。蛋白質的天然狀態是鏈的構象自由能最小值。因此，蛋白質設計就是尋找具有所選結構作為自由能最小值的序列。從某種意義上講，它與蛋白質結構預測相反。在設計上，三級結構被指定，并確定要折疊的序列。因此，它也被稱為反向折疊。因此，蛋白質設計是一個優化問題：使用一些評分標準，選擇可以折疊成所需結構的優化序列。
在1970年代和1980年代合理設計了xxx個蛋白質時，這些蛋白質的序列是根據對其他已知蛋白質、序列組成、氨基酸電荷和所需結構的幾何形狀的分析手動進行優化的。首先設計的蛋白質歸功于Bernd Gutte，他設計了已知催化劑的簡化版，牛核糖核酸酶以及由β-折疊和α-螺旋（包括DDT的結合劑）組成的三級結構。Urry及其同事后來根據序列組成規則設計了類似彈性蛋白的纖維肽。理查森及其同事設計了79個殘基的蛋白質，與已知蛋白質沒有序列同源性。在1990年代，功能強大的計算機，氨基酸構象庫以及主要為分子動力學模擬開發的力場的出現促成了基于結構的計算蛋白質設計工具的開發。隨著這些計算工具的發展，在過去的30年中，蛋白質設計取得了巨大的成功。Stephen Mayo和他的同事在1997年成功完成了從頭開始完全成功設計的xxx個蛋白質，隨后不久，Peter S. Kim和他的同事在1999年設計了不自然的右旋卷曲螺旋的二聚體，三聚體和四聚體。在2003年，大衛·貝克（David Baker）的實驗室將全蛋白質設計成自然界中從未見過的折疊。之后，在2008年，貝克（Baker）小組通過計算設計了用于兩種不同反應的酶。在2010年，使用計算機設計的蛋白質探針從患者血清中分離出了一種最強大的廣泛中和抗體。[8]由于這些成就和其他成功，蛋白質設計已成為可用于蛋白質工程的最重要工具之一。人們非常希望新的蛋白質的設計，無論大小，都可以用于生物醫學和生物工程。