“藍嘴唇”患者將迎來新曙光

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美國東部時間11月12日，在2023年美國心臟協會年度科學會議（AHA）上，由北京大學第一醫院霍勇教授牽頭的一項關于TPN171H片Ⅱa期臨床試驗結果正式公布。研究結果表明：TPN171H能夠有效降低肺動脈高壓（PAH）患者的肺血管阻力，這將為國內數以百萬的肺動脈高壓患者的治療迎來新曙光。

TPN171H的研發工作是在已故中國科學院院士蔣華良帶領下，研究人員承襲中國科學院上海藥物研究所傳統中藥與天然產物化學的歷史積淀，在中藥淫羊藿的提取物中發現了具有較高磷酸二酯酶（PDE5）抑制活性的化合物，以天然產物淫羊藿黃酮為先導結構，以計算化學的解析數據為參照，綜合應用藥物設計與合成、結構生物學等技術手段，通過結構拼接和修飾，開展精細的“結構微調”設計合成工作，不斷優化化合物的活性、選擇性及藥代動力學性質，最終獲得了具有優良成藥性、副作用更小的候選藥物TPN171H。

該藥物已于2016年獲得原國家食品藥品監督管理局（CFDA）頒發的“藥物臨床試驗批件”，獲準進行臨床研究。

“TPN171H臨床試驗進展順利，有望成為中國老百姓用得起的好藥。”中國科學院院士陳凱先做出上述點評。

談到此次研究取得的成果，霍勇表示，這是對中國自主知識產權研發新藥的最好肯定，也是對中國人多年來在治療肺動脈高壓領域潛心鉆研的最好褒獎，更是對蔣華良院士在TPN171H研發過程中嘔心瀝血的最好告慰。

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AHA上報告。受訪者供圖

心血管系統的癌癥

肺動脈高壓是肺動脈出現壓力升高超過一定界值的疾病，通常正常休息狀態下人體的平均肺動脈壓力約在14-18mmHg,當休息狀態下平均肺動脈血壓高于25mmHg，即為肺動脈高壓。通常肺動脈高壓發生后動脈會變得狹窄甚至堵塞，血液流動空間減少，出現頭暈、胸痛及呼吸困難等癥狀，最后導致右心肥大，甚至心臟衰竭而死亡。

“它是一種心血管系統罕見病，又稱‘心血管系統的癌癥’，雖小眾，但其殺傷力驚人，任何年齡、性別、民族的人均有可能患病。”霍勇表示，如不積極治療，大部分患者可能會在2至3年內死于右心衰竭。

數據顯示，2021年全球患肺動脈高壓的人數占世界人口總量的1％，全球大約有5000萬名肺動脈高壓（PAH）患者。而目前全國大約有500~800萬特發性肺動脈高壓患者。

鑒于此，由霍勇教授牽頭，蘇州旺山旺水生物醫藥股份有限公司、中國科學院上海藥物研究所共同申辦開展的臨床研究，旨在探討單次口服TPN171H片對肺動脈高壓患者急性血流動力學的影響。

臨床試驗結果效果顯著

現有的研究證實，PDE5抑制劑為口服一線抗PAH治療藥物，其與內皮素受體拮抗劑的聯合用藥是應用最廣泛的PAH藥物治療方案。

非臨床研究結果表明，在肺動脈高壓模型大鼠上，TPN171H不僅能夠劑量依賴地降低平均肺動脈壓，而且能夠顯著降低右心肥厚指數，具有很好的臨床開發潛力。

為此，研究采取多中心、隨機、雙盲、安慰劑和陽性對照的Ⅱa期臨床試驗。試驗共納入了60例中國肺動脈高壓患者，分為6組，每組10人，分別進入安慰劑組、試驗藥2.5 mg、5 mg、10 mg組，以及他達拉非20 mg和40 mg組。

在Swan-Ganz漂浮導管置管后采集受試者基線血流動力學參數，隨后空腹給藥并觀察。主要藥效指標是24小時內PVR最大改變量占基線的百分比，次要藥效指標為各個觀測時間點肺血管阻力/體循環阻力（PVR/SVR）較基線的改變量及較基線改變量的百分比。其他次要療效指標包括平均肺動脈壓（mPAP）、混合靜脈血氧飽和度（SvO2）和心指數（CI）較基線最大改變量占基線的百分比。安全性評價指標包括：生命體征、體格檢查、實驗室檢查、12導聯心電圖、不良事件。

研究結果顯示：相對安慰劑組的校正值，TPN171H 5mg組PVR較基線降低了16.8%，他達拉非20mg組降低了15.4%，他達拉非40mg組降低了13.3%。

而次要藥效指標：與安慰劑組相比，TPN171H 5 mg治療組在給藥后2 h、3 h、5 h時間點PVR/SVR下降更明顯，提示有更高的肺循環選擇性。其他次要藥效指標：與安慰劑組相比，TPN171H 5 mg組mPAP顯著降低，SvO2顯著升高。

并且，肺動脈高壓患者單次服用TPN171H 2.5mg、5mg、10mg片后，總體不良事件發生率較低，安全性好。

“這表明，TPN171H 5mg治療組對于肺動脈高壓患者在給藥后24h內的PVR最大降幅略優于他達拉非20mg、40mg治療組。”霍勇表示，TPN171H對肺循環具有較高的選擇性。

期待早日上市

目前嚴峻的現實情況是，我國獲批用于PAH治療的藥物均為國外原研，且國內上市藥物種類及數量與國外相比具有明顯差距，臨床需求遠未得到滿足。

“我們非常期待由中國人完成的具有自主知識產權的原研藥面世，此次TPN171H片Ⅱa期臨床研究結果呈陽性無疑是一個好的開始，為藥物的Ⅲ期臨床試驗和應用注入了更多信心。”參與此次研究工作的研究者、北京協和醫院教授荊志誠表示，該成果在肺動脈高壓領域取得了突破性的進展，尤其對于我國肺動脈高壓病診療而言更是一針“強心劑”。