線粒體應激調控干細胞命運的“線粒體遇見”新模式被發現

　　中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院劉興國團隊與廣州醫科大學應仲富團隊等發現，線粒體未折疊蛋白反應（UPRmt）在多能干細胞命運中通過c-Jun調控組蛋白乙酰化，進而影響間充質-上皮轉化（MET）的新模式（mtMET）。這一模式的縮寫MET是“遇見”的過去式，因此科研人員將這一新模式稱為“線粒體遇見”。該研究證明了UPRmt通過增強上皮-間充質轉化促進腫瘤遷移和侵襲，發現了腫瘤治療的潛在新靶點，并擴展了線粒體反向調控細胞核并調控細胞命運的研究領域。

　　UPRmt是重要的線粒體到核的反向調控途徑。線粒體蛋白穩態失衡、活性氧升高、線粒體和核基因表達不平衡或線粒體功能障礙均能夠激活UPRmt。激活可以啟動由細胞核編碼的線粒體熱休克蛋白和蛋白酶等基因群轉錄活化程序，促進線粒體功能在應激反應中的維持。在線蟲中，UPRmt可以延長壽命；而在哺乳動物細胞中，UPRmt在干細胞命運決定和發育中的作用尚未得到研究。

　　研究全面檢測多能性的不同狀態，即獲得、退出以及二細胞期-著床前-著床后的狀態轉換中UPRmt的變化規律。結果表明，多能性獲得、退出時，

　　UPRmt發生顯著變化。其中，UPRmt在多能性獲得早期階段短暫激活，隨后逐漸減弱。研究發現，c-Myc是UPRmt激活的關鍵因子。c-Myc過表達能夠增加UPRmt的標志物Hsp60表達，而其他轉錄因子則無類似效果。進一步，研究顯示，在多能性的獲得中UPRmt的激活抑制MET過程。同時，檢測發現，哺乳動物早期分化和腫瘤中UPRmt同樣發揮了調控MET的作用。UPRmt的激活可以增強癌細胞的遷移和侵襲能力。

　　在機制方面，研究篩選獲得UPRmt反向調控通路中的全新關鍵因子c-Jun。c-Jun是原癌基因，能夠抑制多能性獲得，而UPRmt激活則促進c-Jun表達。c-Jun通過轉錄調控，上調乙酰輔酶A代謝酶表達，從而降低乙酰輔酶A水平。進一步，由于乙酰輔酶A與組蛋白乙酰化相關，研究發現，UPRmt激活減少組蛋白的乙酰化特別是H3K9乙酰化水平。研究還發現，UPRmt激活減少H3K9Ac與上皮樣相關基因啟動子區域的結合。H3K9Ac水平降低，使H3K9Ac與上皮樣相關基因的結合減少并抑制上皮樣相關基因的表達，從而抑制MET。通過補充乙酰輔酶A的前體物質，可恢復H3K9Ac的水平，并恢復MET相關基因的表達水平。

　　上述研究揭示了在多能干細胞命運調控中UPRmt通過c-Jun降低乙酰輔酶A水平，減少組蛋白乙酰化，進而抑制MET的新通路。這種線粒體調控MET的模式也存在于早期分化和腫瘤領域，是具有廣泛性的生物作用模式。

　　近期，相關研究成果以The mitochondrial unfolded protein response inhibits pluripotency acquisition and mesenchymal-to-epithelial transition in somatic cell reprogramming為題，發表在《自然-代謝》（Nature Metabolism）上。研究工作得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中國科學院相關項目等的支持。

線粒體未折疊蛋白反應通過調控間充質-上皮轉化阻礙細胞多能性獲得