患者剛出生時，因胚胎血紅蛋白（HbF）比例高，鐮變現象不明顯，3～4個月后才出現頭暈、乏力等貧血癥狀及黃疸，6個月后可見肝、脾大，發育遲緩。因鐮狀細胞在微循環內淤滯，造成血管阻塞及受累組織器官的功能障礙，臨床上表現為急性發生的骨痛、胸痛和（或）腹痛、血尿等，稱為疼痛危象，可在疾病過程中反復出現。若大量血液滯留在肝、脾，將會出現肝脾進行性腫大而發生低血容量性休克。微小血管閉塞引起局部組織缺氧和炎癥反應，可引起手足關節腫脹、充血、疼痛，稱手足綜合征。此外，鐮刀型細胞貧血病還可能影響神經系統而出現智力低下。