第四軍醫大Nature子刊胃癌新成果

　　在過去的一個世紀里，胃癌（GC）已經成為全球癌癥死亡的第二大原因。由于缺乏有效的早期診斷方法，大多數胃癌患者都是在疾病晚期才被確診。對于這些患者來說，化療是一線治療方案。然而，盡管在臨床實踐中已經使用了許多新的化療藥物，但是由于內在耐藥性或獲得性耐藥，尤其是多藥耐藥性（MDR），化療方法往往會失敗。雖然MDR機制已經得到了廣泛的探討，但是我們對這一現象的關鍵決定因素仍不清楚。

　　五月二十一日，來自第四軍醫大學、濟南軍區總醫院和寧波大學等處的研究人員，在Nature子刊《Cell Death and Disease》發表一項研究，通過高通量的功能性篩選，探討了多藥耐藥性（MDR）相關miRNA——miR-23b-3p，在胃癌多藥耐藥性中的確切作用和機制。第四軍醫大學西京消化病醫院副院長趙青川教授和長江學者特聘教授聶勇戰，是本文的共同通訊作者。

　　MicroRNA（miRNA）是一類非編碼RNA，大約長21至25個核苷酸，可通過堿基配對靶定特定mRNA 3’非翻譯區（3’-UTRs）的基因，在轉錄后水平上負調控基因表達，從而誘導mRNA的降解或翻譯抑制。越來越多的證據表明，miRNA在各種癌癥的 MDR中起著重要作用，包括胃癌。特別是，據報道，miR-200c、miR-15b、miR-16和mir-508-5p參與胃癌的MDR；然而，目前尚缺乏關于“miRNAs在胃癌藥物抗性中潛在作用”的可用數據。

　　在以前的研究中，該研究小組利用miRNA芯片和功能篩選策略，發現miR-23b-3p具有逆轉胃癌耐藥性的潛在作用。作為miR -23b/27b/24-1群集的一個成員，miR-23b-3p調節異常已在許多類型癌癥中有過報道。miR-23b-3p在人結腸癌中是下調的，它可調節FZD7或MAP3K1，以介導體內癌轉移的多個步驟。

　　此外，miR-23b-3p作為一個致癌miRNA，可抑制腎細胞癌中的PTEN。同時，miR-23b-3p在輻射誘導的胸腺淋巴瘤中表達上調。有趣的是，miR-23b-3p的水平降低可增加自噬水平，以促進胰腺癌細胞的抗輻射性。然而，miR-23b-3p和胃癌之間的關聯此前一直沒有過報道。

　　在這項研究中，研究人員探討了miR-23b-3p在胃癌多藥耐藥性中的確切作用和機制。在體內和體外實驗中利用功能性獲得或功能性缺失，研究人員發現，miR-23b-3p的過度表達，可逆轉癌細胞對多種化療藥物的耐藥性，并使腫瘤對化療更加敏感。

　　報告基因分析和western blot分析表明，ATG12和HMGB2與自噬的發生呈正相關。通過siRNA降低這些靶基因的表達，或抑制自噬，都能使胃癌細胞對化療更加敏感。這些結果表明，miR-23b-3p/ATG12 /HMGB2/自噬調控環，在胃癌的多藥耐藥性中發揮關鍵的作用。此外，miR-23b-3p可用作胃癌總生存期的一個預后因素。