“科學突破獎”華人得主最新Nature解決先天免疫的長期謎團

　　德州大學西南醫學中心的生物化學家陳志堅博士（Zhijian James Chen）剛剛獲得了被稱為“科學界奧斯卡”的科學突破獎（Breakthrough Prize），這一獎項是目前全球獎金最高的科學獎，因此，又被稱為豪華版諾貝爾獎。他榮獲的是“生命科學突破獎”，獲獎理由為通過發現DNA傳感酶cGAS，揭示了DNA如何從細胞內部觸發免疫和自身免疫反應。

　　在11月28日的Nature雜志上，陳志堅博士研究組發表了一項重要成果，回答了先天免疫領域的一個長期問題。

　　一直以來，科學家們都想知道一種稱為NLRP3的蛋白質如何能夠促進炎癥，應對各種看似無關的刺激。

　　為此，陳志堅博士分析了一種涉及NLRP3蛋白的免疫系統途徑，這種途徑不同于他之前研究的免疫途徑，前者有助于細胞組裝成炎癥體（inflammasome，生物通注）的多蛋白復合物。為了應對包括從毒素到膽固醇晶體等過多的有害物質，炎癥體會啟動炎癥細胞死亡的途徑，這也被稱為pyroptosis，即希臘語中的pyro火山。炎癥體還會增加機體產生的免疫系統物質，如白細胞介素，這些有助于機體的免疫反應。

　　此外，NLRP3蛋白也是一組稱為cryopyrin蛋白相關周期性綜合征（CAPS）的自身炎癥性疾病發生炎癥的基礎，這種疾病包括家族性寒冷性蕁麻疹（FCAS），痛風和一種與阿爾茨海默病相關的腦細胞炎癥。

　　“這個領域一個長期存在的問題是NLRP3如何被許多不同的藥激活，這些藥物似乎沒有任何化學或結構相似性，”陳博士說，“這些發現為開發針對治療炎癥性疾病的NLRP3途徑的治療方法提供了新的途徑。”

　　陳博士和他的博士后陳玨琪博士（Jueqi Chen，音譯）通過結合生化，成像和遺傳方法，在細胞內發現了一種以前未知的結構變化。

　　他們發現，不同的刺激都會導致一種稱為反面高爾基體管網狀結構（trans-Golgi network ，TGN，生物通注）的細胞器分裂成巨大的囊泡或液體囊。這些囊泡含有特殊的脂質成分（PI4P），可與NLRP3的特定區域結合，它們的結合會觸發一系列導致炎性體激活的事件。

　　“NLRP3炎癥小體的獨特之處在于它可以通過大量刺激激發，”陳博士說，“這項研究發現，NLRP3炎癥體不是直接識別有害物質，而是檢測由一系列引起細胞損傷的不同化合物導致的一種結構變化。事實上，NLRP3的激活讓人聯想到植物的‘'guard model’，這種模型是通過檢測已被改變的宿主目標，即所謂的病原體誘導來對抗各種威脅。”

　　“通過拆解反面高爾基體管網狀結構，NLRP3間接的感知了各種病原體和危險分子，”他補充說。