癌癥研究大師Cell子刊發表白血病重要論文

　　來自貝斯以色列女執事醫療中心(BIDMC)和哈佛大學醫學院的著名癌癥遺傳學家Pier Paolo Pandolfi早在1994年便開始了腫瘤生物學和遺傳學方向的研究生涯，他的研究組曾成功利用小鼠為模型研究并揭示了多種腫瘤發病的分子機理和遺傳學機制，包括白血病、淋巴瘤以及前列腺癌等實體腫瘤。2011年其率先提出的CeRNA調控基因表達假說引起了科學界的巨大轟動。

　　近年來，在大約20%的急性髓性白血病(AML)中發現了兩種代謝酶：異檸檬酸脫氫酶1(isocitrate dehydrogenase 1, IDH1 )和異檸檬酸脫氫酶2(IDH2)存在突變。由此，人們提出突變IDH蛋白可作為這種常見成人白血病形式有吸引力的藥物靶點。

　　現在由Pandolfi領導的一個科研小組，構建出了一種攜帶人類AML中最常見IDH2突變的轉基因小鼠模型，在這一過程中解答了一個重要的問題：這些突變的IDH蛋白是否是生物體中白血病發生和維持的必要條件。

　　在線發表在《細胞干細胞》(Cell Stem Cell)雜志上的這些新研究發現證實了IDH2的有力致癌作用，支持了它可以作為這種普遍血癌類型的一種治療靶點。此外，研究人員開發出的這一轉基因模型為評估單獨使用潛在突變IDH2抑制劑、或聯合其他化合物的藥理效應提供了一個重要的新工具。

　　Pandolfi博士說：“真希望我們有一天能夠用一種靶向這一遺傳異常的藥物來治療IDH2突變白血病患者。現在我們的轉基因動物模型證實IDH 突變促成了體內的急性白血病發生，甚至在突變IDH并非癌癥發生必要條件的遺傳環境中，突變IDH對于白血病細胞的維持也起著至關重要的作用。”

　　三羧酸循環(TCA cycle)對于許多的生化信號通路至關重要，而IDH1和IDH2是三羧酸循環中的關鍵酶。這些蛋白的某些突變形式獲得了一種生成特異性代謝產物2-羥基戊二酸(2-hydroxyglutarate，2-HG)的新能力。研究證實在一些癌癥患者體內2-HG高水平累積，因此它被描述為是一種“癌代謝產物”。

　　論文的共同主要作者、BIDMC癌癥研究所Pandolfi實驗室研究人員Markus Reschke博士說：“我們的目標是生成一種可誘導且可逆的突變IDH動物模型。這使得我們得以解答一個重要的、懸而未決的問題：在活動性疾病中抑制突變IDH蛋白是否會影響生物體中的腫瘤維持或進展?”

　　Reschke和共同主要作者Lev Kats博士研究了兩種不同的模型：一種逆轉錄病毒轉導模型，以及采用IDH小鼠與具有其他白血病相關突變的小鼠雜交獲得的一種轉基因模型。

　　在第一種模型中，IDH突變與癌基因HoxA9和Meis1a組合，這兩種癌基因是AML中調控失常的許多信號通路的下游靶點。研究結果表明在遺傳去誘導突變IDH的2周內有分化的跡象，兩周后，8只動物中有6只檢測不到白血病細胞，疾病完全緩解。

　　作者們說，這些結果是令人驚訝且鼓舞人心的，證明了當IDH作為早期事件發生時，隨后遺傳“擊中”的結果就是導致了白血病轉化。

　　Kats 說：“這一逆轉錄病毒模型使得我們能夠觀察到，IDH2對于維持HoxA9/Meis1a誘導的AML至關重要。但這仍然是一種替代模型——從本質上講，這并非人類患者中發生的事件。”

　　因此，研究人員繼續開發了一種更接近于重演人類AML遺傳學的轉基因模型。

　　Reschke 說：“通過將突變IDH2動物與包含其他白血病相關突變，包括FLT3突變的小鼠雜交，我們觀察到復合突變的動物形成了急性白血病。這一令人興奮的研究發現告訴我們，突變IDH2在體內促成了白血病發生。”與逆轉錄病毒轉導模型一樣，遺傳去誘導突變IDH2導致了白血病細胞增殖減少和/或分化，進一步證明了突變IDH2表達是維持白血病的必要條件。

　　Pandolfi說：“這一模型驗證了突變IDH蛋白是繼續開發靶向抗癌治療的一個非常強有力的候選靶點。該模型對于研究有可能發生的治療性耐藥的機制也具有非常重要的價值。”