紅細胞在其壽命終止時(約120天)由單核吞噬細胞系統來清除，該過程主要在脾臟進行，血紅蛋白在脾內進行分解代謝，溶血的主要特點是紅細胞的壽命縮短。當骨髓造血功能不再能代償壽命短的紅細胞，便發生溶血性貧血。
大多數溶血是在血管外發生的，也就是在脾臟，肝臟和骨髓的吞噬細胞里進行。溶血一般由于：(1)紅細胞內容物(血紅蛋白或酶)或膜(滲透性，結構或脂質成分)的內源性異常；或(2)紅細胞的外源性因素(血清抗體，循環中的損傷或感染性因子)。脾臟通常參與發病機制，脾臟通過破壞稍有異常的紅細胞或被復溫抗體的紅細胞，從而縮短紅細胞的存活時間。若脾腫大甚至會阻留正常的紅細胞。顯著異常的紅細胞或被復有冷抗體或補體(C3 )的紅細胞則可在循環中或肝臟中遭受破壞，由于肝臟血流量大，毀壞了的紅細胞可被有效地清除。
血管內溶血不常見。當釋放到血漿中的血紅蛋白超過血漿結合蛋白(如結合珠蛋白)的血紅蛋白結合力時，便會出現血紅蛋白尿。血紅蛋白被腎小管細胞重吸收，鐵在此轉變成含鐵血黃素，部分被吸收供再利用。當腎小管細胞脫落時，則有部分含鐵血黃素隨之進入尿液。新鮮尿液標本檢出含鐵血黃素尿則可為血管內溶血診斷提供明確的依據。