浙大CancerRes揭示癌癥重要信號調控機制

　　來自浙江大學醫學院、鄧迪大學的研究人員，在新研究中揭示了維甲酸受體RXRα的一個新功能，證實RXRα是轉錄因子NRF2的一個轉錄共抑制子。相關論文發表在4月23日的《癌癥研究》(Cancer Research)雜志上。

　　領導這一研究的是浙江大學基礎醫學系教授唐修文(Xiuwen Tang)。主要研究興趣是腫瘤細胞對抗腫瘤藥物應激反應的信號轉導過程，基因表達與調控作用及其相關機制，尤其是非小細胞肺癌細胞的耐藥機制，以及增敏腫瘤細胞的新藥研究。

　　人體不斷受到代謝和環境因素生成的活性氧簇(ROS)和親電子物質的威脅。轉錄因子NRF2是一種CNC亮氨酸拉鏈轉錄激活因子，通過調控啟動子區域具有抗氧化劑應答元件(antioxidant response elements ，AREs)序列的基因基礎及誘導表達，可保護細胞免受促氧化劑和親電子物質損傷。而在癌癥中，NRF2可激活大量靶基因，編碼細胞保護性解毒酶，限制了細胞毒療法在癌癥中的效應。相比于對于NRF2激活機制的認識，目前對于它的負調控機制仍知之甚少。

　　在這篇文章中，研究人員報告稱發現RXRα是NRF2的一個抑制子。RNAi介導抑制RXRα可提高ARE驅動基因基礎表達，并促進NRF2激活劑叔丁基對苯二酚(tert-butylhydroquinone ，tBHQ)誘導的ARE驅動基因表達。相反，過表達RXRα則可抑制ARE驅動基因表達。

　　生物化學研究顯示，在癌細胞、小鼠小腸和肝臟組織中RXRα與NRF2發生了物理互作。進而，RXRα結合到了NRF2調控基因啟動子的ARE序列上。RXRα和NRF2一起負載到AREs序列上，為新假說提供了支持，表明兩個蛋白在基因啟動子上發生了直接的互作，導致了對抗ARE驅動基因表達。

　　突變分析揭示，兩個轉錄因子相互作用與RXRα的DNA結合域，以及人類NRF2還未確定功能的包含氨基酸209-316的一個區域有關。研究人員將NRF2的這一區域命名為NRF2-ECH同源域(Neh7)。在非小細胞肺癌細胞中NRF2水平增高，RXRα表達可下調NRF2，導致細胞對治療藥物細胞毒性效應敏感。

　　這些研究結果證實，RXRα可通過直接結合NRF2新確定的Neh7結構域，下調NRF2的細胞保護作用。這一研究發現為解決化療藥物耐藥，提高癌癥治療臨床效應提供了一條有潛力的新策略。