楊崇林《Science》發現細胞凋亡重要機制

　　中科院遺傳與發育生物學研究所分子與發育生物學重點實驗室，中科院社生物物理學研究所國家大分子實驗室，中科院研究生院組成的研究小組在細胞凋亡研究方面取得進展，相關成果文章Retromer Is Required for Apoptotic Cell Clearance by Phagocytic Receptor Recycling發表在最新的Science在線版上。

　　文章通訊作者是是中科院“百人計劃”博士楊崇林博士，他所在實驗室主要以秀麗線蟲(Caenorhabditis elegans)為模式，運用正向和反向遺傳、生化以及細胞生物學等綜合手段，探索細胞程序性死亡的調控規律。同時尋找能特異性地結合人體細胞凋亡因子的小分子化合物，包括小分子RNA 適配物(aptamer)和天然化合物等，從化學遺傳學的角度研究細胞凋亡的調控機制。

　　細胞程序性死亡又稱細胞凋亡，是多細胞有機體生長和發育過程中最重要的生命現象之一。通過程序性死亡，多細胞有機體可抑制細胞的過量增殖，清除衰老和畸形細胞以維持健康細胞的正常數量。

　　凋亡細胞表面存在一種CED-1受體，它可介導吞噬細胞識別凋亡細胞并吞噬凋亡細胞殘體。楊崇林研究小組以秀麗線蟲為模型，找到了CED-1介導的吞噬細胞清除凋亡細胞的分子機制。

　　在秀麗線蟲細胞內存在一種蛋白復合物，retromer，它存在于凋亡細胞表面的吞噬小體上，通過與CED-1識別促進吞噬細胞識別凋亡細胞。一旦retromer蛋白失去正常的功能，CED-1與溶酶體則無法將凋亡細胞釋放出的病原物質以及細胞殘體吞噬掉。

　　因此，retromer是介導凋亡細胞清除機制中的重要蛋白，它對凋亡細胞的清除具有舉足輕重的作用。

　　楊崇林博士早些時候還曾發現細胞凋亡的新機制，該研究結果發表于2009年5月4日的《Molecular and Cellular Biology》上。

　　他們的最新研究發現了在線蟲中參與凋亡激活的新因子，即腺苷酸轉位酶1(worm adenine nucleotide translocase 1, WAN-1), 它與人類腺苷酸轉位酶1(ANT1)同源。研究表明WAN-1定位于線粒體中，其功能缺失突變可影響線蟲的發育而導致線蟲死亡。wan-1表達量的降低或增加可分別抑制或誘導細胞凋亡。遺傳學分析表明WAN-1特異性影響細胞凋亡的激活過程;而生化研究發現WAN-1可以與CED-9和CED-4形成復合體，凋亡起始因子EGL-1可以破壞該復合體進而激活凋亡通路。

　　該研究不僅揭示了線蟲中WAN-1在程序性細胞死亡中的調控作用，而且對進一步認識哺乳動物細胞凋亡過程中ANT1的作用機制有著重要的參考意義。由于WAN-1/ANT是一個重要的凋亡調控因子，它可能為腫瘤、神經退行性疾病等的治療提供潛在的藥物靶點。

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　　Retromer Is Required for Apoptotic Cell Clearance by Phagocytic Receptor Recycling

　　Didi Chen,1,3,* Hui Xiao,1,3,* Kai Zhang,2 Bin Wang,2 Zhiyang Gao,1 Youli Jian,1 Xiaying Qi,1 Jianwei Sun,1,3 Long Miao,2 Chonglin Yang1,

　　The cell surface receptor CED-1 mediates apoptotic cell recognition by phagocytic cells, enabling cell corpse clearance in Caenorhabditis elegans. Here, we found that the C. elegans intracellular protein sorting complex, retromer, was required for cell corpse clearance by mediating the recycling of CED-1. Retromer was recruited to the surfaces of phagosomes containing cell corpses, and its loss of function caused defective cell corpse removal. The retromer probably acted through direct interaction with CED-1 in the cell corpse recognition pathway. In the absence of retromer function, CED-1 associated with lysosomes and failed to recycle from phagosomes and cytosol to the plasma membrane. Thus, retromer is an essential mediator of apoptotic cell clearance by regulating phagocytic receptor(s) during cell corpse engulfment.

　　1 Key Laboratory of Molecular and Developmental Biology, Institute of Genetics and Developmental Biology, Chinese Academy of Sciences, Datun Road, Chaoyang District, Beijing 100101, China.

　　2 National Laboratory of Biomacromolecules, Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences, Datun Road, Chaoyang District, Beijing 100101, China.

　　3 Graduate School, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100039, China.

　　* These authors contributed equally to this work.

　　楊崇林博士

　　1998年于北京大學獲博士學位。1998-1999為意大利 International school for advanced studies 分子神經生物學實驗室訪問學者。

　　1999-2005年先后在University of Maryland School of Medicine和University of Colorado從事博士后研究。 2005年入選中國科學院 "百人計劃"。

　　楊崇林實驗室主要以秀麗線蟲(Caenorhabditis elegans)為模式，運用正向和反向遺傳、生化以及細胞生物學等綜合手段，探索細胞程序性死亡的調控規律。同時尋找能特異性地結合人體細胞凋亡因子的小分子化合物，包括小分子RNA 適配物(aptamer)和天然化合物等，從化學遺傳學的角度研究細胞凋亡的調控機制。

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　　主要論文

　　1). Qinfang Shen, Fengsong Qin, Zhiyang Gao, Jie Cui, Hui Xiao, Zhiheng Xu, and Chonglin Yang, 2009, Adenine Nucleotide Translocator Cooperates with Core Cell Death Machinery to Promote Apoptosis in Caenorhabditis elegans. Molecular and Cellular Biology, 29(14): 3881–3893.

　　2). Mei Yang, Jianwei Sun, Xiaojuan Sun, Qinfang Shen, Zhiyang Gao, Chonglin Yang, 2009, Caenorhabditis elegans Protein Arginine Methyltransferase PRMT-5 Negatively Regulates DNA Damage-Induced Apoptosis. PLoS Genetics,5(6): e1000514. doi:10.1371/journal.pgen.1000514.

　　3). Hui Xiao, Didi Chen, Zhou Fang, Xiaojuan Sun, Jing Xu, Song Song, Jiajia Liu and Chonglin Yang, 2009, Lysosome biogenesis mediated by vps-18 affects apoptotic cell degradation in Caenorhabditis elegans. Molecular Biology of the Cell, 20: 21-32.

　　4). Chonglin Yang , Myoung Sook Kim, Devulapalli Chakravarty, Fred E. Indig and France Carrier, 2009, Nucleolin Binds to the Proliferating Cell Nuclear Antigen and Inhibits Nucleotide Excision Repair. Molecular and Cellular Pharmacology, 1(3):130-137.

　　5) Xiaochen Wang, Jin Wang, Keiko Gengyo-Ando, Lichuan Gu, Chun-Ling Sun, Chonglin Yang, Yong Shi, Tetsuo Kobayashi, Yigong Shi,Shohei Mitani, Xiao-Song Xie & Ding Xue, 2007，C. elegans mitochondrial factor WAH-1 promotes phosphatidylserine externalization in apoptotic cells through phospholipid scramblase SCRM-1. Nature Cell Biology, 9:541-549.

　　6). Chonglin Yang, Nieng Yan, Jay Parish, Xiaochen Wang, Yigong Shi and Ding Xue，2006，RNA aptamers targeting the cell death inhibitor CED-9 induce cell killing in Caenorhabditis elegans. Journal of Biological Chemistry 281:9137-44

　　7). Dony A Maiguel, Leslie Jones, Devulapalli Chakravardy, Chonglin Yang and France Carrier, 2004, Nucleophosmin sets a threshold for p53 response to UV radiation. Molecular and Cellular Biology 24(9): 3703-11