最新Nature子刊精選選讀

　　《自然·醫學》

　　美國喬治敦大學的醫學研究人員發現了一種阻斷尤文氏肉瘤相關融合蛋白活性的新方法，尤文氏肉瘤是一種發生在兒童和青少年期的罕見癌癥。該項科研成果為研發治癌藥物開發了新思路。

　　研究人員報告說，他們發現了一個小分子，并成功對其進行了測試。該小分子可阻止融合蛋白與形成腫瘤的另一個關鍵蛋白相結合。研究人員表示，尤文氏肉瘤融合蛋白具有非常高的活性，這使得其能不斷改變形狀，因此，這次發現的這種分子作用是非常獨特的。

　　此項研究的首席科學家、美國喬治敦大學隆巴迪綜合癌癥中心醫學博士杰弗里·托雷茨基稱，現有的大多數小分子癌癥藥物集中于抑制單個分子的內在活性，但新研究中的藥物卻阻止了兩種蛋白質的相互作用，此前致癌融合蛋白從未表現過這樣的特性，這也許代表了一種新的藥物療法。

　　研究人員表示，此項研究為設計治療其他由兩種蛋白相互作用引起的疾病提供了一種模式，對由基因易位引起的癌癥(如尤文氏肉瘤和白血病)治療來說也許特別有幫助。目前針對融合蛋白的藥劑通過抑制一個單一蛋白來阻斷內在的酶活性而發揮療效，如Gleevec可用于治療慢性粒細胞白血病。但是，尤文氏肉瘤融合蛋白(EWS-FLI1)本身就缺乏酶活性，此種差異就是此項研究的意義所在。

　　尤文氏肉瘤是由兩個染色體間的DNA交換引起的，這一過程也被稱為易位。這個新的尤文氏肉瘤融合蛋白基因是在22號染色體的EWS基因與11號染色體的FLI1基因發生融合時建立的，此融合基因會引發癌癥的形成。該基因是一個無序基因，沒有嚴密的結構。某些致癌蛋白就具有這樣的無序結構。

　　在探尋尤文氏肉瘤的治療方法過程中，托雷茨基及其同事首次對尤文氏肉瘤融合蛋白進行了重組。他們發現融合蛋白可黏附于另一個RNA解旋A蛋白(RHA)，RHA分子可形成蛋白復合物以控制基因轉錄。研究人員表示，RHA與EWS-FLI1綁定后，其結合體將具有更大的力量來打開或關閉基因。

　　研究人員對3000多種分子進行了篩選，最終，他們發現NSC635437分子可阻止EWS-FLI1的融合蛋白與RHA相結合。這一發現是非常奇妙的，因為科學家們此前長期固有的概念是，蛋白質表面過于光滑以至于藥物分子無法靈活地與之結合，相互作用是無法阻止的。

　　之后，研究人員又設計出了一種更強的衍生化合物YK-4-279，將其在患有尤文氏肉瘤的兩種動物模型上進行試驗后，研究人員發現該藥物可明顯抑制腫瘤的生長。與非治療組相比，使用YK-4-279治療的動物模型，其腫瘤細胞減少了80%。

　　研究人員表示，雖然藥物還需進行不斷優化，但其已顯示出抑制蛋白的相互作用或可作為一種只針對癌細胞的創新治療方法。

　　《Nature cell Biology》

　　臺灣中央研究院生物醫學研究所研究員唐堂教授所在實驗室7月在CPAP蛋白功能研究機制方面取得新進展，相關成果發表在最新一期的《Nature cell Biology》上。

　　這是唐堂研究員自2000年首次發現蛋白CPAP后，再次獲得CPAP功能研究的成果。2005年，科學家們發現 CPAP蛋白(也稱CPAP/CENPJ)基因的缺陷會導致人類畸形小頭癥，研究預測可能是神經細胞分裂不正常而影響腦細胞數量，導致患者腦細胞數目減少，智力遲緩。

　　唐堂研究員最新的研究成果正是證實CPAP具有調節細胞中性粒復制與成長的功能，推測CPAP缺陷可能引發腦神經細胞中心粒復制不正常，導致腦細胞數量減少而出現畸形小頭癥。

　　唐堂強調，這項研究雖然是探討非常基礎的科學問題，卻有助于解開人類、尤其是與腦神經細胞分裂和生長有關疾病成因之謎。

　　研究團隊在證實CPAP具有調控中心粒復制與成長功能之后，目前正積極進行CPAP基因剔除小鼠模式實驗，確認CPAP蛋白對中心粒分裂的影響，是否也會造成小鼠產生畸形小頭癥。

　　研究團隊最重要的貢獻，在于清楚呈現細胞中心粒分裂過程。研究團隊以siRNA降低中心粒的CPAP蛋白表達量，就會抑制細胞內中心粒的復制與成長;當CPAP濃度過高時，反而會導致基因突變，引發細胞死亡，證實CPAP具有調控中心粒復制與成長的功能。

　　唐堂指出，學界已發現七個基因突變與畸形小頭癥有關，其中有三個位于中心粒上，研究團隊也因此推論CPAP基因缺陷可能引發腦神經細胞中心粒復制不正常，進而影響腦細胞數量多寡，造成畸形小頭癥。

　　《自然—免疫學》：通向大腦的秘密通道

　　科學家們鑒別出免疫細胞繞過血腦屏障進入大腦的一個秘密通道，新成果發表在日前在線出版的《自然—免疫學》期刊上，意味著人類能夠對自發性免疫疾病——多發性硬化癥——有更多的認識。

　　究竟是哪一種免疫細胞與多發性硬化癥或其實驗模式動物小鼠的病理有關?研究人員曾對這個問題進行研究，但學術界對這些研究一直有爭議。Federica Sallusto和同事發現了兩種免疫細胞進入大腦的波段，基本上解決了這些爭議。首先，表達了自引導受體的細胞通過脈絡叢進入大腦，脈絡叢是位于脊柱上方的血管豐富區域，其細胞的功能是將血液供應從腦脊液中分離。一旦進入，這些免疫細胞開始進攻腦組織，引起血腦屏障的改變并使之出現泄漏，免疫細胞因此進入大腦，促進了疾病的發展。

　　重要的是，論文作者指出，他們在多發性硬化癥患者的腦組織中也有類似的發現。未來的工作需要證明，以表達CCR6的免疫細胞為靶標的方法是否會有益于多發性硬化癥患者的治療。

　　《自然—光學》：熱輔助磁記錄

　　科學家們在日前在線出版的《自然—光學》期刊上報告說，下一代的數據儲存系統將使用等離子體光學解決目前磁儲存技術的局限。

　　當磁盤上的磁顆粒越變越小時，就會變得更加不穩定并喪失信息儲存的能力，然而，提高顆粒的溫度能解決這一問題。William Challener和同事實施了熱輔助磁儲存系統的原理論證研究，每立方米能儲存48萬億字節(4.8萬千兆)的數據。盡管這一數字相當于目前硬盤驅動的最新儲存記錄，但它的儲存能力有潛力增加并超過傳統的磁儲存記錄。目前的磁儲存記錄已接近于理論極限。

　　熱輔助磁儲存系統原理論證研究的核心是一個整合進記錄頭的等離子傳感器，位于轉速為每分鐘2700轉的磁盤的上方15納米。這個像棒棒糖一樣的傳感器將來自半導體的光聚焦到一個小點上，讓磁盤局部高度加熱，并產生出小而密度高的數據軌道。

　　《自然—方法學》：發現基因組中的足印

　　科學家們發明一種新方法，可以在活體中測量蛋白質在整個線蟲基因組中的占有量，新成果發表在日前在線出版的《自然—方法學》期刊上。新技術將提供基因被調控的新細節。

　　這種方法背后的思想很簡單：捆綁著蛋白質的基因組DNA被脫氧核糖核酸屏蔽，脫氧核糖核酸是一種消化DNA的酶，產生出一個完整無缺的DNA片斷。在所對應的捆綁區域，這個DNA片斷就是蛋白質的足印。這個足印的序列提示出蛋白質的捆綁序列，因此常用于鑒別調控蛋白質。

　　應用脫氧核糖核酸酶Ⅰ大規模平行測序技術，John Stamatoyannopoulos和同事將這種方法放大，應用于基因組水平。他們系統化地繪制了線蟲基因組中的所有足印，并用新的蛋白質模型對這些數據進行分析。結果，他們繪制出在整個線蟲DNA中的所有調控蛋白質的復雜地圖。

　　新技術可應用于所有基因組已被測出的有機體，也有助于科學家們深入了解基因組調控的詳細方式。

　　《自然—醫學》：軟化骨頭

　　科學家們指出，一種促進骨損害的分子機制可被用于骨質疏松癥的治療，這一最新成果發表在日前在線出版的《自然—醫學》期刊上。

　　造骨細胞是一種骨質生成細胞，而破骨細胞則是破壞骨質的細胞，骨骼的形成依賴于這兩種細胞間的平衡。對骨質疏松癥等疾病的治療來說，認識這些控制細胞生成和功能的機制至關重要。

　　Kurt Redlich和同事指出，CC類趨化因子受體2(CCR2)通過破骨細胞的呈現而嚴重參與了骨容量的調節。這個小組發現，缺失CCR2的小鼠擁有高水平的骨容量，因為它們的破骨細胞的數量、體積和功能都在縮小。在分子水平上，CCR2在破骨細胞中的活性導致了一種名為RANK的分子的表達，這種分子讓這些細胞對促成破骨細胞分化的信號作出回應。

　　絕經后骨質疏松型模式小鼠也就是卵巢被切除的小鼠，這種小鼠在失去卵巢后會出現雌性激素流失癥狀，CCR2水平提高，增加了RANK分子和潛在原破骨細胞的分化。因此，CCR2的活性應當能夠成為治療絕經后骨質疏松的靶標。