新藥研發：基礎研究誰來做

　　 不論是快速還是慢速的跟進者，擬開發的新藥與上市藥物或處于開發后期以及臨床階段的分子相比，應有一定的特點或者說區別，這已成為業界共識。

　　談及新藥研發的過程，一位青年科研人員曾對我表示，新藥研發的基礎研究并不重要。他舉例說：“花費很大精力，做一個結構復雜、合成不易的化合物，從藥化的角度來看沒有多少意義。只有快速合成并篩選大量化合物，從中發現活性化合物才符合新藥研究的目標。”

　　這位年輕人話雖不多，但信息量不少，其中涉及到新藥研發的一些重要問題，值得探討。

　　新藥研發是否需要基礎研究

　　當今的新藥研發主要圍繞提高新藥研究的成功率和尋找新的治療方式來進行，其中呈現出四大特點。

　　一是藥物代謝和毒性研究的前移，即在先導物確認和優化階段，而非候選藥物階段，就需要藥物代謝和毒性的介入；二是動物模型的人源化及提高體外和體內模型的關聯性，這主要為了提高藥效研究的可靠性以及對臨床結果的預見性，當然代謝和毒性研究也不例外；三是從原來的活性化合物發現為起點，逐漸向更早期的靶點發現與驗證工作延伸，原因是某些新藥臨床試驗的失敗與選擇了不理想的藥物靶點有莫大關系；四是虛擬化和可視化技術的風行，在篩選、化合物設計、藥效和藥物代謝、毒性研究中都可以見到，幾乎貫穿了新藥研發的各個階段和不同學科。

　　所有這些提高成功率及尋找新作用方式的努力，均離不開與之有關的基礎研究或者說應用基礎研究。可為什么這名年輕人會提出質疑？這也許和中國整體大環境浮躁的影響以及從過去延續至今的中國企業和學術機構定位不清有關。

　　那么，基礎研究該由誰來做？毫無疑問，這個問題的答案應當是高校和研究院所，而不是企業。國外大型企業或者高科技企業，也會很深地介入基礎研究。例如基因泰克公司（Genetech）做生物學基礎研究很有名，由此產生的幾個抗體類新藥，給新東家羅氏（Roche）帶來許多好處。國外的高校更是以基礎研究為主，如果能有候選藥物的末端產出，轉讓給企業開發即可。

　　如前所述，中國的學術界和企業界分工還不是很清晰，學術界承擔了不少本應由企業界承擔的新藥開發任務。所以，那位年輕人在定位自己的研究方式時有困惑，也就不足為奇了。

　　何為高水平新藥研究

　　不少人會認為能賺錢的藥就是好藥，能發現賺錢新藥的工作就是高水平工作。這話不算全錯，但是有些疑問。

　　能夠賺錢的新藥和市場定位、推廣等非藥物研發因素不無關系。換句話說，我們平常認可的“高效低毒”的好藥標準，并不能保證其在市場上暢通無阻。

　　舉個例子，兩個處于競爭地位的新藥，各有特點而不是一個完勝另一個，或者一個雖然比另一個好但很有限。這時候誰更能賺錢，就不是區分二者哪個是好藥，或者說哪個新藥的研究水平更高的理由了。

　　什么藥最吸引眼球？當然是first-in-class藥，從字面上理解是指某個靶點或作用機理中的第一個新藥。

　　不過，由于某個靶點經常被不止一家制藥公司競相追逐用于新藥探索，因此緊隨第一個新藥上市后，幾年內也成功上市的被稱為fast follower，即快速跟進分子。

　　什么藥最能賺錢？當然是best-in-class藥。通常來說，吸引眼球的藥物研究一般會被認為是高水平的工作，至少從創新性來說占據了先機，當然也承擔了巨大的風險。把“高水平”的贊譽送給這樣的工作，應該算是合理的。

　　對于制藥公司而言，first-in-class固然給了某公司幾年里沒有競爭對手的環境，但從市場培育和長期毒副作用發現的角度看，他們更愿意要best-in-class，而非first-in-class，也就是能夠帶來更好收益，而非僅僅具有不同凡響名聲的產品。歷史表明，best-in-class的藥物往往是fast follower。

　　那位年輕人可能會說，我們的日常工作沒有那么“高大上”，整個中國也沒有一個first-in-class的藥。從接地氣的層面來說，發現藥效好的化合物最容易被認為是水平高的工作。不過，從新藥應用或者能夠上市的角度出發，治療窗口（毒性和藥效劑量之比）而非單純的藥效才是最重要的，更不用說只是體外的效果。

　　如何擺脫“靠天吃飯”

　　不論是快速還是慢速的跟進者，擬開發的新藥與上市藥物或處于開發后期以及臨床階段的分子相比，應有一定的特點或者說區別，這已成為業界共識。除了結構上的區別，還體現在生物學效應上的差別——微觀上是與靶標作用方式的不盡相同，宏觀上是藥效、藥代或毒性的改進。否則，跟進者恐怕鮮有機會被看好，成為新藥的幾率渺茫。

　　這樣一來，學術界也有望在幾乎是由企業界一統天下的藥物研發領域體現自己的價值。企業界特別是大型公司雖然也會做一些基礎研究，但主要目標是發現能夠盈利的靶標及藥物；如果不能盈利或者前景不確定，則會終止項目或者干脆不涉足某一領域。由于學術界以豐富人類知識為主要任務，新藥開發可算“副業”。這樣，學術界研究那些與現有藥物以及候選物有差別的分子，如果具有足夠的新意，可以成為一個不錯的課題。

　　在實際工作中，大多數人雖然認可“高效低毒”是新藥研發的終極目標，但如何達到這一目標卻基本是“靠天吃飯”，也就是碰上什么是什么，不行的話再改一改結構試試看。雖然這仍然是個有效的做法，但是身為藥化工作者，應該設法更理性地尋找治療窗口寬的分子，而不是只會“靠天吃飯”。