新研究首次分析多巴胺缺失對大腦不同神經元的影響

　　帕金森癥的一個關鍵標志就是由于大腦負責協調運動區域的多巴胺供應被切斷而造成的運動遲緩。雖然科學家對這一點早就已經了解，但是導致這一問題發生的詳細原因依然不清楚。

　　麻省理工學院(MIT)麥戈文腦科學硏究所(McGovern Institute for Brain Research)的Ann Graybiel這樣說道：“我們了解神經遞質，對患者大腦中受到影響的途徑也有所了解，但是當你想要了解那些發生在大腦中的事件的詳細先后順序時，這就變得有點困難了。”

　　由Graybiel教授領導的研究團隊完成的一項新研究為了解帕金森癥患者腦細胞中多巴胺損失造成的損傷提供了新的見解。這項研究將不僅可以幫助科學家更加深入地了解這一疾病，也有助于開發更多的針對性療法。

大腦與認知科學專家，Ann Graybiel教授

　　切斷多巴胺供應

　　在大腦中負責協調運動的神經元位于一個叫做紋狀體的區域。紋狀體從兩個區域接受信息——新皮質以及一個被稱為黑質的小區域。皮質負責中轉感官信息并計劃接下來的反應，而黑質則輸送多巴胺幫助協調皮質所有接受到的信息。

　　Graybiel 教授說：“多巴胺通過某種方式調節神經回路的互作，確保我們的動作既不會太多，也不會過少，既不會太快，也不會太慢，還確保我們不會不斷重復動作。也就是確保正確地做出動作。”

　　當連接黑質與紋狀體的神經元死亡，關鍵的多巴胺供應來源被切斷時，帕金森癥就會發生。大多數帕金森癥患者會接受L-多巴治療，用于替代損失掉的多巴胺。但是，這種替代效果通常在5到10年間會逐漸消失，繼而出現并發癥。

　　為了研究多巴胺缺失對紋狀體的確切影響，研究者在大鼠實驗中終止了大鼠紋狀體一側細胞的多巴胺釋放功能。這種模擬的現象通常發生在帕金森癥的早期，大腦其中一側的多巴胺輸入被切斷。研究人員設計了大鼠T型迷宮實驗，記錄實驗中大鼠神經元的電活動。當大鼠在實驗中根據聲音指示在T型迷宮中選擇正確的方向時即可得到獎勵。

　　研究人員將研究的焦點集中在兩類神經元上：投射神經元(projection neuron)——將信息從紋狀體傳遞至新皮質從而引發或阻止運動，快發放中間神經元(fast-spiking interneuron)——實現紋狀體內部溝通。在投射神經元中，研究人員發現了兩種亞型——僅在大鼠開始跑動前活躍的投射神經元以及在運動中活躍的投射神經元。

　　在多巴胺被耗盡的紋狀體中，研究人員驚訝地發現投射神經元依然能夠表現相對正常的活躍模式，但是其活躍程度則比正常時更甚。這種超常的效果與大鼠是否已經學會走迷宮有關。而中間神經元則不會發生在學習過程中應該有的激發模式。大鼠紋狀體內的神經環路癱瘓了。

　　恢復神經元功能

　　當研究人員用L-多巴對大鼠進行治療時，大鼠的投射神經恢復了正常活性，但是中間神經元的正常活性無法得到恢復。一個可能的解釋就是那些細胞由于多巴胺的缺失而失去相互聯系，因此即便存在L-多巴，它們也無法重塑紋狀體內的神經回路對L-多巴做出反應。研究人員表示，多巴胺缺失所造成的影響不僅與神經元的類型有關，而且與行為階段以及對行為的學習掌握程度有關。

　　研究人員也在研究新的方法，希望可以恢復對L-多巴無反應的紋狀體中間神經元的功能。希伯萊大學醫學神經生物學高級講師Joshua Goldberg評論稱，這些研究發現強調了針對特異性缺陷的治療方法的需求。新的研究“提高了對帕金森癥復雜性的認識”。Graybiel教授的研究證實了，在帕金森癥的多巴胺替代療法中，大腦內部活動或行為并不是受到統一的影響，神經元因其類型不同而受到不同的影響。

　　帕金森癥最新研究成果

　　美國哥倫比亞大學醫學中心與葉史瓦大學(Yeshiva University)的研究人員在最新的一項研究中揭示了揭示了LRRK2突變破壞腦細胞的機制。

　　LRRK2基因突變是家族性帕金森癥中最常見的基因突變。這項新的研究顯示，LRRK2基因突變產生的異常LRRK2蛋白破壞了腦細胞內一個關鍵的蛋白降解程序——分子伴侶介導的自噬。這種破壞影響了α-突觸核蛋白的降解，導致該種蛋白質的積累而對神經元產生毒性。

　　研究者表示，在很多的帕金森患者中很可能就是這一機制發生錯誤而引發了疾病。在了解這一發病誘因之后，通過開發針對性藥物促進致病蛋白的降解有可能延緩或阻止疾病的發生。

　　在最近發表在Molecular Cell雜志上的另一項研究中，德國慕尼黑大學的研究者發現了一條與帕金森癥有關的新的通路。該信號通路受到Parkin的調節。Parkin是一種與帕金森癥有關的酶，具有廣泛的神經元保護功能。科學家此前的研究已經發現， parkin基因突變是引發帕金森癥的原因之一。

　　在這項新的研究中，科學家發現，Parkin的功能缺失會明顯損害線粒體的完整性與活性，并由此揭示了Parkin保護神經元的分子機制。