新發現揭示親代組蛋白遺傳影響細胞分化命運

　　人體大概有200多種細胞類型，這些細胞都是從同一個受精卵發育而來，它們擁有幾乎完全一樣的基因組信息，但其形態和功能千差萬別。近幾十年的研究發現，表觀基因組圖譜對于細胞身份的決定至關重要。但仍有一個主要問題尚未解決：細胞分裂過程種，這些表觀基因組信息，是如何遺傳下去的從而維持細胞的命運？

　　9月4日，中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所甘海云團隊的最新成果發表于《自然-遺傳學》，團隊發現攜帶表觀基因組信息的親代組蛋白對稱分配和遺傳保證了小鼠胚胎干細胞的分化和早期小鼠胚胎發育,在哺乳動物中首次證明了DNA復制過程中組蛋白修飾的正確遺傳是分化發育的基本特征之一。

　　巴黎西岱大學教授Pablo Navarro在文章上線同期于Nature Genetics發表專題評論文章稱：“這項遺傳調控研究不僅僅是穩定已建立的細胞狀態。相反，它有力地促進了發育所需的動態變化。”

揭示親代組蛋白的對稱分配機制

　　染色質的基本結構單元是核小體，其由四種組蛋白（H2A、H2B、H3、H4）形成的八聚體蛋白及纏繞在周圍的DNA鏈組成。其中，組蛋白尾端結構的修飾（如甲基化、乙酰化等）是表觀基因組的重要組成部分，能夠通過調控染色質結構進而影響基因表達。

　　在個體發育的過程中，細胞需要經過數次分裂，對于每一次分裂，DNA和組蛋白都需要發生倍增。其中，DNA的半保留復制能夠維持親子代間基因組的一致性，然而，對于組蛋白在親子代間的傳遞方式一直以來都知之甚少。

　　此前，甘海云與合作者已經揭示了DNA復制過程中親代組蛋白分配的分子機制。即親代組蛋白依靠Pole3和Pole4傳遞到先導鏈，通過Mcm2-Ctcf4-Pola1軸傳遞到滯后鏈，這兩種機制保證了組蛋白修飾在姐妹染色單體上的對稱分配。然而，這種分配對表觀遺傳狀態的調控作用以及分配過程的生物學意義卻仍尚待闡明。

　　在這項研究中，甘海云團隊通過點突變（Mcm2-2A：Y81A/Y90A）獲得了缺失MCM2組蛋白結合功能的小鼠胚胎干細胞。研究發現，MCM2突變細胞中的親代組蛋白分配發生了失衡，組蛋白修飾在全基因組范圍內的分布也出現異常。Mcm2-2A純合小鼠早期胚胎發育缺陷，胚胎致死。

　　這說明親代組蛋白的對稱分配和遺傳對胚胎干細胞分化和早期小鼠胚胎發育至關重要。

　　組蛋白遺傳影響細胞分化命運

　　進一步研究則表明，組蛋白遺傳的失衡會導致表觀基因組紊亂和遺傳異質性的升高。這種表觀基因組的異常會導致細胞轉錄組（尤其是與發育相關的基因）的異常，進而導致分化發育的異常。

　　“組蛋白傳遞失常之后，小鼠受精卵發育在非常早的時期就出現了問題，到囊胚階段就停滯不前了。”論文通訊作者甘云海解釋道。

　　另外，該研究還發現，參與組蛋白修飾（H3K27me3）模式建立的組蛋白變體（H3.3）的分配異常也會影響組蛋白修飾景觀的遺傳，進而改變細胞的分化命運。

　　哥倫比亞大學教授張志國認為：“該研究在哺乳動物中首次證明在DNA復制過程中組蛋白翻譯后修飾的在DNA鏈上的對稱傳遞是分化發育的基本特征之一。”

　　武漢大學生命科學學院、中國科學院生物物理研究所研究員李國紅評論道：“這項工作實驗設計巧妙，利用多種模型在細胞水平和小鼠個體上證明了攜帶大量表觀遺傳信息的親本組蛋白在DNA復制過程中均等分配到兩個子代細胞新生成染色質中的重要性。

　　據介紹，該發現對于理解表觀遺傳信息在細胞分裂過程中的分配和繼承有重要的科學意義和潛在貢獻。