斯坦福大學團隊發現對靶向蛋白重定位的方法

　　美國斯坦福大學Steven M. Banik研究團隊發現通過蛋白運輸耦合的靶向蛋白重定位。相關論文于2024年9月18日在線發表在《自然》雜志上。

　　研究人員識別了一組具有強效配體的轉運蛋白，這些配體適合于納入靶向重新定位激活分子（TRAM），并使用這些分子重新定位內源性蛋白。通過定制的成像分析管道，研究人員展示了蛋白穩態定位可以通過分子耦合到含有足夠強定位序列且以必要豐度表達的轉運蛋白來調節。

　　研究人員分析了TRAM誘導的不同蛋白的重新定位，然后使用核激素受體作為轉運蛋白，將疾病驅動的突變蛋白如SMARCB1Q318X、TDP43ΔNLS和FUSR495X重新分布。TRAM介導的FUSR495X從細胞質重新定位到細胞核與在細胞應激模型中應激顆粒數量減少相關。

　　通過將甲硫氨酸氨基肽酶2和聚（ADP-核糖）聚合酶1作為內源性細胞質和核轉運蛋白，研究人員演示了內源性PRMT9、SOS1和FKBP12的重新定位。在初級神經元中，小分子介導的煙酰胺核苷酸腺苷轉移酶1從細胞核轉移到軸突可以減緩軸突退化，并藥理學上模擬了小鼠中WldS功能獲得表型的遺傳效應。靶向蛋白重新定位的概念因此可能激發通過重塑相互作用組來治療疾病的方法。

　　研究人員表示，亞細胞蛋白定位調節蛋白功能，并可能在癌癥和神經退行性疾病中受到破壞。通過重新調整定位以應對疾病驅動表型將是一個有吸引力的靶向治療方法。利用轉運蛋白的分子來控制目標蛋白的亞細胞定位可以實現靶向蛋白重新定位并重塑相互作用組。