本病在不同時期，臨床表現差別很大，尤其是發病早期，體征較少，不典型；疾病晚期因嚴重的繼發性攣縮而與其他疾病相似，易于造成誤診。本病征須與化膿性腦膜炎、病毒性腦膜腦炎、中毒性腦病、傳染病或預防接種后的腦病、顱內腫瘤、無黃疸型肝炎相鑒別。此外，尚需與嬰兒維生素B1缺乏(腦型)；傳染性單核細胞增多癥，體內某些酶的缺乏以及全身性肉毒堿缺乏。最有鑒別診斷意義的是“嬰兒捂熱癥”。
1.與孤獨癥鑒別 本病易與孤獨癥相混，兩病主要鑒別要點見表2。
2.中樞神經系統感染 瑞氏綜合征與中樞神經系統感染(病毒性腦炎、化膿性腦膜炎)的主要區別是后者腦脊液有炎癥改變。
3.與病毒性肝炎的腦癥狀的鑒別 主要區別是病毒性肝炎的腦癥狀有黃疸和持續性肝功能損害。
4.急性中毒性腦病 所謂“急性中毒性腦病”是一組診斷標準不很明確的綜合征，其與瑞氏綜合征的共同點是常與全身性感染有關，臨床表現也是驚厥和意識障礙等顱內壓增高的癥狀，病理也有腦水腫、沒有炎癥。所不同的是沒有線粒體病變，不伴內臟脂肪變性，如治療及時，一般病情較瑞氏綜合征為輕。
5.與Leigh病及腦型嬰兒腳氣病相鑒別 此外尚須與Leigh病及腦型嬰兒腳氣病相鑒別，因二者均有類Reye綜合征特點。